1、183第 2 5 卷 第 1 期 2023 年 1 月辽 宁 中 医 药 大 学 学 报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol.25 No.1 Jan.，2023中医药干预缺氧诱导因子-1信号通路在慢性阻塞性肺疾病中研究进展吴文颖1，王岷2，王茜1（1.山东中医药大学，山东 济南 250014；2.山东中医药大学第二附属医院，山东 济南 250001）基金项目：山东省中医药管理局科技发展计划项目（2017118）；山东省卫生计生委科技发展计划项目（2017WS600）作者简介：吴文颖（1996-），女，江苏扬州人，硕士在读，研究方向：呼吸系统疾病。通讯
2、作者：王岷（1969-），女，山东济南人，主任医师，硕士研究生导师，博士，研究方向：呼吸系统疾病。摘要：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种慢性气道炎症疾病，发病机制主要认为是由慢性炎症反应、蛋白酶和抗蛋白酶失衡、氧化抗氧化失衡、气道重塑等过程引起的气道高黏液分泌、慢性细支气管炎和肺气肿等病理变化。缺氧诱导因子-1（HIF-1）是一种在低氧环境下激活，使机体适应低氧环境的转录调控因子，广泛存在于慢性缺氧细胞中。HIF-1的激活对COPD的发病过程产生了重要影响，与COPD的发病机制密切相关，并且与COPD患者肺功能状况密切相关。近年来，中医药领域以HIF-1信号通路为切入点，开展了大量的动物实验
3、与临床试验，现代研究表明，中医药能够针对HIF-1及与HIF-1相关的多种信号通路产生多层次的影响。该文分析了中药单味、中药复方及中医适宜技术对COPD中HIF-1表达影响的相关实验研究，帮助临床医生更全面地认识中医药干预HIF-1的作用及其对COPD的治疗效果，推动相关研究，以便更好地探究其机制，更好地指导临床用药。关键词：中医药；慢性阻塞性肺疾病；缺氧诱导因子-1中图分类号：R563 文献标志码：A 文章编号：1673-842X (2023)01-0183-06Research Progress of Intervention of Traditional Chinese Medicine
4、 on Hypoxia-inducible Factors-1 Signal Pathway in Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseWU Wenying1，WANG Min2，WANG Qian1（1.Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250014，Shandong，China；2.The Second Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 2500
5、01，Shandong，China）Abstract：Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）is a chronic airway inflammatory disease.Its pathogenesis is mainly believed to include pathological changes such as airway hypermucus secretion，chronic bronchiolitis and emphysema caused by chronic inflammatory reaction，imbalance
6、 between protease and antiprotease，imbalance between oxidation and antioxidation，airway remodeling，etc.Hypoxia-inducible factors-1（HIF-1）is a kind of transcription factor that activates in hypoxia environment and makes the body adapt to the hypoxia environment，and widely exists in chronic hypoxia ce
7、lls.The activation of HIF-1 plays an important role in the pathogenesis of COPD，which is closely related to the pathogenesis of COPD and the pulmonary function of COPD patients.In recent years，a large number of animal and clinical experiments have been carried out in the field of traditional Chinese
8、 medicine with the HIF-1 signal pathway as the starting point，traditional Chinese medicine can produce multi-level effects on HIF-1 and the multiple signal pathways related to HIF-1.In this paper，we analyzed the experimental study on the effect of single herbs，compound herbs and appropriate techniqu
9、es of traditional Chinese medicine on the expression of HIF-1 in COPD，to help clinicians understand the role of traditional Chinese medicine in HIF-1 intervention and its therapeutic effect on COPD，and to promote related research，so as to better explore its mechanism and better guide clinical medica
10、tion.Keywords：traditional Chinese medicine；chronic obstructive pulmonary disease；hypoxia-inducible factors-1慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种慢性气道炎症疾病，以持续存在的气流受限和慢性咳嗽、咳痰、呼吸困难等呼吸系统症状为特征，与暴露在有害颗粒、气体及遗传等因素相关1。COPD发病机制主要认为是由慢性炎症反应、蛋白酶和抗蛋白酶失衡、氧化抗氧化失衡、气道重塑等过程引起的气道高黏液分泌、慢性细支气管炎和肺气肿等病理变化2。目前COPD患者用药多以改善症状为主，治疗手段相对局限，且可出现相关药
11、物的耐药，所以寻求其他治疗途径至关重要。缺氧诱导因子-1（HIF-1）参与COPD的发病机制，并且与COPD患者肺功能密切相关。因此，研究中药单味、中药复方以及中医适宜技术干预HIF-1相关路径治疗COPD的可行性和发展前景至关重要。1HIF的基本特性1992年SEMENZA GL等 在 研 究 中 首 次 发 现HIF-1，RATCLIFFE PJ等发现在有氧环境中HIF-1容易被脯氨酸羟化酶（PHDs）羟化，被泛素化酶（VHL）识别，使HIF-1被泛素化降解，从而抑制HIF表达3-5。HIF是一种DNA结合蛋白，是一种由HIF-亚基和HIF-1亚基组成的异源二聚体，HIF-包括HIF-1、
12、HIF-2和HIF-3 3种类型，其中HIF-1参与多种功能蛋白质的表达，如参与固有免疫过程、细胞凋亡、糖酵解酶的表达DOI：10.13194/j.issn.1673-842x.2023.01.038184 辽宁中医药大学学报 25 卷及中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）和基质金属蛋白酶（MMP）的表达，HIF-2主要参与内皮细胞的增殖分化和促红细胞生成素（EPO）的表达，HIF-3对HIF-1、HIF-2进行负反馈调节6。在低氧环境下，HIF与低氧反应元件（HRE）结合，促进低氧反应基因转录，以适应低氧状态，CD146转录起始点上有HRE基因序列，并且CD146可以通过核因子激活B细胞轻链增加（N
13、F-B）促进HIF-1转录。CD146与HIF相互影响，增强表达7。HIF-1与COPD发病过程密切相关，COPD患者长期持续性气流受阻，容易出现低氧环境，增加HIF-1的表达，同时HIF-1参与了COPD患者炎症反应、氧化应激和肺血管重塑等过程。2 COPD与HIF-1的关系研究HIF-1参与固有免疫过程，在组织感染或发炎状态下，容易出现低氧、低糖的内环境，HIF-1帮助免疫细胞适应缺氧环境，也能增加糖酵解过程，并且促进炎症因子的表达，同时炎症反应也影响HIF-1的表达。HIF-1也与NE、MMP密切相关，与蛋白酶和抗蛋白酶失衡密切相关。HIF-1与ROS相互影响，参与氧化应激过程。另外HI
14、F也通过调节血管张力，使血管内皮细胞、血管平滑肌细胞增殖，促进新血管生成，气管重构，从而改善组织的缺氧环境。HIF也会通过增加EPO的表达，刺激红细胞的生成，增加氧气运输，来改善缺氧环境。但是HIF-1的过度表达，可能造成免疫因子大量释放，甚至出现细胞因子风暴，血管、气管重构可能出现不可逆的气流受限，加重COPD患者的症状、体征，红细胞生成过多造成血液浓缩，出现血栓，或者肺动脉高压的情况。同时，机体组织的变化容易引起HIF-1的表达变化。HIF-1表达水平与COPD的严重程度密切相关，对于COPD的预防和治疗有着重大的意义。2.1 HIF-1与炎症反应的关系COPD是一种慢性炎症反应疾病，在病
15、情稳定期和急性加重期，通过痰液和支气管肺泡灌洗检查，65%患者检测出潜在致病微生物，常见的细菌有流感嗜血杆菌（60%）、卡他莫拉菌（48%）和肺炎链球菌（28%）等，菌种和数量经常发生变化。这些细菌在肺组织中长期定居、生长、繁殖，发展为慢性细菌定植。细菌定植常常是由于患者免疫力下降导致，容易引起氧化应激、气道炎症、气道重塑和肺组织破坏等病理改变，使患者症状加重，导致COPD急性加重，这些病理改变往往与HIF-1的异常表达有关8。HIF-1可以增加糖酵解过程，HIF-1表达增加可以促进气道上皮表面的血小板活化因子受体（PAFR）的表达，PAFR的表达与细菌感染相关，部分定植菌利用PAFR诱导引起
16、呼吸道和胃肠道感染9。TANNAHILL GM等10应用免疫印迹技术，在利用糖酵解抑制剂（2DG）抑制糖酵解过程中发现HIF-1的表达减少。被革兰氏阴性菌感染后，容易出现“假性缺氧”，即在氧浓度正常的情况下，HIF-1被激活的情况。在脂多糖（LPS）的诱导下葡萄糖的利用率增加，细胞的胞外产酸能力增加，细胞的耗氧量减少，说明葡萄糖糖酵解过程增加，糖酵解过程增加使琥珀酸积累增加，琥珀酸能够抑制PHD活性，PHD参与HIF-1的分解过程，所以LPS能够使HIF-1激活并维持稳定。2.2 HIF-1参与固有免疫HIF-1帮助巨噬细胞适应缺氧环境，增加糖酵解表达并减少氧化磷酸化过程，巨噬细胞也激活HIF-1表达，增加炎症因子的表达。丙酮酸激酶M2亚型（PKM2）与HIF-1相互作用，促进表达下游靶基因，如白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-）等11。说明HIF-1能够引起炎症介质的生成，激活集体炎症反应，进行免疫调节。HIF-1促进树突状细胞（DC）的促炎症表现，诱导DC细胞的激活和成熟12。HIF-1也影响DC迁移，趋化因子受体CCR7上调DC中的lnc-Dp
