1、ALK抑制剂抑制剂克唑替尼的克唑替尼的详细介绍详细介绍-非小细胞肺癌的个体化治疗非小细胞肺癌的个体化治疗 目录目录 1.非小细胞肺癌的个体化治疗非小细胞肺癌的个体化治疗 2.ALK的生物学的生物学 3.致癌驱动基因致癌驱动基因ALK的发现的发现 4.ALK流行病学和流行病学和ALK阳性非小细胞肺癌的开展史阳性非小细胞肺癌的开展史 5.ALK检测：方法概述检测：方法概述 6.ALK抑制剂的作用机制和临床前数据抑制剂的作用机制和临床前数据 7.I期药代动力学数据期药代动力学数据 8.II期疗效、平安性和生活质量期疗效、平安性和生活质量QOL)数据数据 9.ALK抑制剂在非小细胞肺癌和其他肿瘤中的耐
2、药性抑制剂在非小细胞肺癌和其他肿瘤中的耐药性 10.ALK抑制剂用于其他肿瘤类型以及靶点抑制剂用于其他肿瘤类型以及靶点 11.ALK抑制剂研发抑制剂研发/进行中的试验进行中的试验 12.病理学和诊断指南病理学和诊断指南 1.非小细胞肺癌的个体化治疗非小细胞肺癌的个体化治疗 返回目录返回目录 2022年肺癌发病率年肺癌发病率 全球年估计值全球年估计值1 160万新病例万新病例 2022年数据年数据 美国年估计值美国年估计值2 221,130 新病例新病例 约约85%的肺癌是非小细胞肺癌的肺癌是非小细胞肺癌NSCLC3 50%的非小细胞肺癌是在晚期诊断出的的非小细胞肺癌是在晚期诊断出的 淋巴结受侵
3、或转移淋巴结受侵或转移4 1.Jemal et al.,CA Cancer J Clin 2022;61:69-90 2.Siegel et al.,CA Cancer J Clin 2022;61:212-236 3.American Cancer Society,Cancer Facts&Figures 2022 4.:/seer.cancer.gov.Accessed August 30,2022 肺癌居于致死癌症首位肺癌居于致死癌症首位 肺癌是最常见癌症的死因，每年有肺癌是最常见癌症的死因，每年有138万人死于肺癌万人死于肺癌 占癌症总死亡人数的占癌症总死亡人数的18.2%1 美国美国
4、2022年的估计值年的估计值2 156,940人死于肺癌，多于乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌合计的死亡人数。人死于肺癌，多于乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌合计的死亡人数。肺癌 结直肠癌 乳腺癌 前列腺癌 1.Jemal et al.,CA Cancer J Clin 2022;61:69-90 2.Siegel et al.,CA Cancer J Clin 2022;61:212-236 肺癌的死亡肺癌的死亡 统计数据说明，肺癌的存活率因诊断癌症的不同阶段不同。统计数据说明，肺癌的存活率因诊断癌症的不同阶段不同。IIIB/IV期非小细胞肺癌期非小细胞肺癌 的的5年存活率很低。年存活率很低。根据根据2
5、001-2022年间对美国患者的统计，诊断为非小细胞肺癌晚期阶段已转移年间对美国患者的统计，诊断为非小细胞肺癌晚期阶段已转移的癌症的患者相对的癌症的患者相对5年存活率为年存活率为3.6%。:/seer.cancer.gov.Accessed August 30,2022 全球的新癌症病例和死亡人数全球的新癌症病例和死亡人数(GLOBOCAN)兴旺国家 全球 新病例 死亡人数 Jemal et al.,CA Cancer J Clin 2022;61:69-90 肺癌的经济负担肺癌的经济负担 肺癌是一种花费很高的疾病，不管是直接费用比方治疗和资源使用还是间肺癌是一种花费很高的疾病，不管是直接费用
6、比方治疗和资源使用还是间接费用比方生产力的损失。接费用比方生产力的损失。住院治疗是肺癌直接费用的主要原因。住院治疗是肺癌直接费用的主要原因。早期治疗失败会造成治疗费用的显著增加。早期治疗失败会造成治疗费用的显著增加。肺癌每月平均总治疗费用分布美国肺癌每月平均总治疗费用分布美国 Kutikova et al.,Lung Cancer 2022;50:143-54 肺癌是美国造成年人均生命价值损失最高的癌症肺癌是美国造成年人均生命价值损失最高的癌症 非小细胞肺癌晚期非小细胞肺癌晚期 会造成患者和护理者生产力的严重损失。会造成患者和护理者生产力的严重损失。在美国，肺癌是造成生命价值损失最高的癌症，而
7、且肺癌是所有在美国，肺癌是造成生命价值损失最高的癌症，而且肺癌是所有癌症中经济负担增长最快的。癌症中经济负担增长最快的。每年癌症造成的生命价值损失x x 生命价值损失最高的3种癌症 肺癌 乳腺癌 结直肠癌 The Global Economic Cost of Cancer,American Cancer Society 2022 Yabroff et al.,J Natl Cancer Inst.2022;100:1755-1762 10 治疗历史回忆治疗历史回忆 标准化疗对一般未作选择的非小细胞肺癌患者产生的抗肿瘤标准化疗对一般未作选择的非小细胞肺癌患者产生的抗肿瘤活性一般，对生活质量只有
8、很小或无改善。活性一般，对生活质量只有很小或无改善。1,2 对肺癌的生物学和病理学知识有限。对肺癌的生物学和病理学知识有限。细胞毒药物不能区分肿瘤和正常细胞。细胞毒药物不能区分肿瘤和正常细胞。用细吸的少量样本进行活检。用细吸的少量样本进行活检。最近的研究确定了临床上有价值的非小细胞肺癌最近的研究确定了临床上有价值的非小细胞肺癌 分型。分型。可以优化特定肿瘤进行匹配治疗。可以优化特定肿瘤进行匹配治疗。现在和将来的疗法可以根据分子或组织学分型来选择。现在和将来的疗法可以根据分子或组织学分型来选择。1.Burris,Oncogene 2022;28:S4-S13 2.Spiro et c，Thora
9、x 2004;59:828-836 11 标准疗法和不作分子选择标准疗法和不作分子选择1线的治疗进展缓慢线的治疗进展缓慢 组组 ORR 客观缓解率客观缓解率 OS 总生存期总生存期 CALGB 97301 P 17%6.7 月月 PCb 30%8.8月月 ECOG 15942 PC 21%7.8月月 GC 22%8.1月月 DC 17%7.4月月 PCb 17%8.1月月 ECOG 45993*PCb 15%10.3月月 贝伐单抗贝伐单抗/PCb 35%12.3月月 x非鳞非小细胞肺癌 C=顺铂;Cb=卡铂 D=多西他赛;G=吉西他滨 P=紫杉醇 1.Lilenbaum et al.,J Cl
10、in Oncol 2022;23:190-196 2.Schiller et al.,New Engl J Med 2002;346:92-98 3.Sandler et al.,New Engl J Med 2022;355:2542-2550 12 标准疗法和不作分子选择标准疗法和不作分子选择2/3线的治疗取得线的治疗取得 中度客观缓解率和总生存期的进展中度客观缓解率和总生存期的进展 组组 ORR 客观缓解率客观缓解率 OS 总生存期总生存期 TAX 3171 最佳支持疗法最佳支持疗法（BSC）-4.6 月月 多西他赛多西他赛 75 5.5%7.5月月 多西他赛多西他赛 100 6%5.9
11、月月 TAX 3202 长春瑞滨或长春瑞滨或 异环磷酰胺异环磷酰胺 1%5.6月月 多西他赛多西他赛 75 7%5.7月月 他赛他赛 100 11%5.5月月 JMEI3 多西他赛多西他赛 9%7.9月月 培美曲塞培美曲塞 9%8.3月月 BR.214 安慰剂安慰剂 1%4.7月月 厄洛替尼厄洛替尼 9%6.7月月 1.Shepherd et al.,J Clin Oncol 2000;18:2095-2103 2.Fossella et al.,J Clin Oncol 2000;18:2354-2362 3.Hanna et al.,J Clin Oncol 2004;22:1589-15
12、97 4.Shepherd et al.,New Engl J Med 2022;353:123-132 13 过去过去30年肺癌年肺癌5年总生存期延长缓慢年总生存期延长缓慢 :/seer.cancer.gov,Accessed July 21,2022 诊断年份诊断年份%14 靶向药物的初步结果不理想靶向药物的初步结果不理想 分子靶向药物的研究中不进行患者的分子筛选。分子靶向药物的研究中不进行患者的分子筛选。靶向疗法以非靶向的方式应用。靶向疗法以非靶向的方式应用。Courtesy:E Vokes N 研究设计研究设计 对照组对照组 OS 药物组药物组 OS p INTACT-1 1093 C
13、G gefitinib 10.9 9.9/9.9 NS INTACT-2 1037 CP gefitinib 9.9 9.8/8.7 NS TRIBUTE 1059 CP erlotinib 10.5 10.6 NS TALENT 1172 CG erlotinib 10.0 10.3 NS SPIRIT-1 623 VC bexarotene 9.9 8.7 NS SPIRIT-2 612 CP bexarotene 9.2 8.5 NS Paz-Ares et al.670 CG aprinocarsen 10.4 10.0 NS AG-3340-017 362 CG prinomasta
14、t 10.8 11.5 NS BR.18 774 CG BMS-275291 9.2 8.6 NS ESCAPE 926 CbP sorafenib 由于死亡率高，三期研究终止 C=顺铂顺铂;Cb=卡铂卡铂;G=吉西他滨吉西他滨;P=紫衫醇紫衫醇;V=长春瑞滨长春瑞滨 Gefitinib吉非替尼；吉非替尼；Erlotinib=厄洛替尼厄洛替尼;bexarotene=贝沙罗汀贝沙罗汀;sorafenib=索拉非尼索拉非尼 15 个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点特
15、定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法的治疗方法。非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病，目前研究其为由一系列非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病，目前研究其为由一系列驱动基因形成的分子变异的恶性肿瘤。驱动基因形成的分子变异的恶性肿瘤。Mok et al.,Expert Rev.Anticancer Ther.2022;10:16011611 Figure adapted from Pao and Girard,Lancet Oncol 2022;12:17580 非小细胞肺癌的个体化治疗非小细胞肺癌的个体化治疗:一种新思路一种新思路 腺癌 鳞癌 大细胞癌 16 非小细胞肺
16、癌的致癌驱动因子非小细胞肺癌的致癌驱动因子 某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。这种现象称为致癌基因依赖。这种现象称为致癌基因依赖。1 识别可用药的致癌驱动因子已有初步研究结果报道。识别可用药的致癌驱动因子已有初步研究结果报道。2,3 xAmplification only 1.Pao and Girard,Lancet Oncol 2022;12:17580 2.Kris et al.,ASCO 2022;Abs#7506 3.Sivachenko et al.,IASLC 2022;Abs#PRS.1 Lung Cancer Mutation Consortium(腺癌腺癌)2 NO MUTATION DETECTEDEML4-ALKDOUBLE MUTANTSBRAF PIK3CA HER2MET AMPMEK1NRASAKT1KRASEGFRThe Cancer Genome Atlas project(鳞癌鳞癌)3 Frequency of amplification or m
