1、第1章 绪论1.1前言随着社会的不断发展，虎穴对社会的重要性日渐提升，人们的生产生活各方面均需要应用到化合物，尤其是有机磷化合物，不论是在农业方面、医药学方面乃至工业方面，有机磷化合物均起到重要的作用。在“创新型”时代下，有机磷化合物在各种新材料中也有几位重要的作用。有机磷的作用极大，故而针对有机磷，国内外学者有较多的研究，针对有机磷的研究已然形成一个全新的领域，研究人员对有机磷的探究内容包括其本身的性质，也包括其合成过程中可能出现的问题，关于有机磷合成问题也有极多的方法，本文便对此进行探究。从有机磷化合物合成的历史角度来看，其有着较长的发展时间，随着工业的不断发展，有机磷化合物在历史的长河中
2、，伴随着工业的不断发展有机磷化合物在金属萃取剂、金属辅助配体到阻燃剂、农药、药品中都起到了至关重要的作用。除此之外，有机磷化合物还被广泛应用于传统有机合成中的关键中间体以及组成成分。由此可见，有机磷化学已然成为了一门区域成熟的科研领域。磷是化学学科中的一项非常基础但也无比重要的基本元素，无论是在材料化学或者是无机化学中。更加关键的是，在所有的一直生命体中磷都是关键的组成部分。它也是动植物生长中不可或缺的微量元素，以其为原料的磷酸盐肥料在农业生产中有着不可或缺的重要地位，同时也带来了巨大的经济效益。每年高达上百亿吨的产量，可以毫不夸张的说如果没有了它，要解决世界人口不断增长所带来的巨大压力是极其
3、困难的。在农业化学品领域也同样的，在现代食品工业中磷酸化合物也是同样的不可或缺。当然，也有许多的有机化合物比有机磷化合物有着更大的工业生产量，但是却极少有元素可以像磷一样对我们的生产生活产生如此重要的影响。1.2有机磷化合物的合成1.2.1 末端炔烃与磷-氢化合物绿色合成炔基膦化合物 炔基膦化合物是一类重要的有机合成中间体，传统的构建该类化合物的方法主要是通过有机金属试剂与磷卤试剂反应，反应底物均较活泼,反应条件相对苛刻,底物兼容性较差。通过对简单底物的CH键活化来构建CC、CZ键，具有原子经济性高,步骤经济性高以及对环境友好等优点。因此，直接从简单易得的末端炔烃出发，与磷-氢化合物通过CH/
4、PH交叉偶联反应构建炔基膦化合物具有重要的研究价值。2009年完成了首例铜催化磷-氢化合物与末端炔烃需氧氧化交叉偶联合成炔基膦酸酯的新方法(Eq.1)。该方法的反应条件非常简单温和,在干燥空气气氛下，以二甲基亚砜(DMSO)为溶剂，10 mol%的 CuI作催化剂，催化量的K2CO3作碱，末端炔烃与磷-氢化合物 55 反应过夜,即可得到相应的氧化偶联产物。该反应底物官能团耐受性好，一系列官能团,如羟基、烷氧基、羧基、羰基、氰基、氯、氨基、氨甲酰基和磺酰胺基都能在该反应体系中兼容。特别是含有端炔基团的具有特殊生物活性的大分子核 苷酸类似物也可作为反应底物，高选择性地与磷-氢化合物交叉偶联, 表明
5、该方法能够合成高度官能团化的有机化合物。此外，不同种类的亚磷酸酯类化合物均在该体系中取得很好的反应效果。遗憾的是,在相似的反应条件下，二苯基膦氧化物Ph2P(O)H在该反应体系中易被氧化成二苯基膦酸Ph2P(O)OH而不能得到相应的偶联产物。针对上述问题，利用钯催化实现了末端炔烃与二级膦氧化物的脱氢偶联反应(Eq. 2),并对其反应机理进行了研究。在5mol%Pd(OAc)2和2equiv.AgBF4作用下,以四氢呋喃(THF)为溶剂, 等量的苯乙炔与二苯基膦氧化物在60 下反应可得到几乎定量的炔基膦氧类化合物, 且在反应中没有检测到二苯基膦氧化物与苯乙炔的加成副产物。此外，该反应的底物适用范
6、围较广，芳香族和脂肪族的末端炔烃均可在该体系中取得较好的反应效果。一系列官能团，如氟、氯、三氟甲基、酯基、羰基、羧基等均能在该体系中兼容。且含有较活泼碳-溴键的4-溴苯乙炔也能在该体系中发生交叉脱氢 偶联反应得到溴原子保留的目标产物。另外，通过向体系中加入适量三乙胺并升高反应温度，亚磷(膦)酸酯类化合物也能与苯乙炔顺利发生交叉脱氢偶联反应。接着,我们对该反应的机理进行了探索,研究了反应过程的立体化学,并分离得到反应的活性中间体。计量反应结果表明,磷-氢化合物与Pd(OAc)2 在三乙基膦作配体时,在室温下即可迅速地发生配体交换反应得到活性中间体4(Eq. 3)。且不同种类的磷-氢化合物,如具有
7、RP构型的()MenOBnP(O)H、亚磷酸二乙酯、环状 亚磷酸酯、苯基膦酸乙酯以及二苯基膦氧化物均能与醋酸钯发生配体交换反应得到几乎定量的活性中间体4;另外，活性中间体4可与苯乙炔在室温下进行第二次配体交换反应得到中间体5(Eq.4)。通过磷谱监测反应过 程以及对中间体4a和5a的单晶结构解析确认，这两步配体交换反应中磷原子的绝对构型均是保持的。最后，分离得到的中间体5a可在80发生还原消除反应得到磷原子绝对构型保持的偶联产物3d (Eq.5)。图式 1 钯催化 CH/PH 交叉偶联可能的反应机理 Scheme 1 Proposed mechanism of the palladium-ca
8、talyzed C H/PH cross coupling1.2.2含氧有机化合物与磷-氢化合物交叉偶联构建sp2/sp3-CP键图式 2 银媒介 CH/PH 交叉偶联可能的反应机理 Scheme 2 Proposed mechanism of the silver-mediated CH/P H cross coupling 传统地构建 sp2 /sp3 -CP 键的方法主要包含以下几种： (1)有机金属试剂与磷卤试剂反应； (2) Michaelis-Arbuzov 重排反应；(3)过渡金属催化有机卤代物与 磷-氢化合物直接交叉偶联反应(Scheme 3)。 以上三类。图式 3 传统的构建
9、 sp2 /sp3 -CP 键的方法 Scheme 3 Traditional method for the construction of sp2 /sp3 - CP bond 反应均需使用有机卤代物作为起始原料。与有机卤代物相比，含氧有机化合物如醇、酚及其衍生物等广泛存在于自然界中，相对廉价易得, 绿色环保。近年来，以含氧有机化合物为新型亲电偶联试剂，通过过渡金属催化CO键活化构建CC及CZ键是研究热点之一。因此，发展以含氧有机化合物作为有机卤代物的替代物与磷-氢化合物交叉偶联构建 CP 键具有重要意义。2012 年，报道了镍催化酚类化合物与磷-氢化合物交叉偶联构建 CP 键的反应。该反应
10、分为两步进行: 首先以乙腈为溶剂，碱存在下使用 PyBroP对酚类化合物进行活化，在100反应 3 h 后再 原位加入镍催化剂和 1.5 equiv.磷-氢化合物，在100反应18 h可高产率地得到芳基膦氧化合物(Eq. 8)。该反应体系中， 氰基、酯基或乙酰基取代的芳基酚和含氮杂 环酚类化合物均可在该体系中取得较好的反应效果。不同种类的磷-氢化合物,如二级膦氧化物以及亚磷酸酯均能在该体系中与酚类化合物交叉偶联得到中等至高产率的芳基膦氧化合物。该方法通过一锅两步实现高效 磷-芳基化反应,无需分离活化的酚类中间体，在一定程度上提高了反应效率，且使用廉价稳定的二价镍作催化剂，展现出较好的应用前景，
11、为CP键构建提供了新思路。同年，以易得的甲磺酸酯及对甲苯磺酸酯类化合物作为反应底物，通过镍催化实现磷酰 化反应，拓宽了过渡金属催化磷-芳基化反应的底物范围.该反应体系以10mol%的NiCl2(dppf)作为催化剂,外加20mol% dppf，在当量的锌粉和 N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的作用下，磺酸酯类化合物与磷-氢化合物在 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中反应得到中等至良好收率的芳基膦氧类化合物。多种芳环及含氧杂环的磺酸酯类化合物都能与二苯基膦氧化物反应,得到中等收率的偶联产物。此外, 亚磷酸酯及亚膦酸酯类化合物都能在该体系中兼容。1.2.3 醇或酚类化合物与磷-氢化合物交叉偶联构建
12、磷酸酯类化合物含PO键的化合物在医药化学、农业化学以及材料化学中都有着广泛的应用。传统的构建这类有机磷化合物的方法大都是通过醇类或酚类化合物与磷 卤试剂发生取代反应制备。因此，发展更为绿色稳定的磷-氢化合物替代磷卤试剂，与醇或酚类化合物直接氧化脱氢偶联构建PO键，具有重要研究意义。在 2013 年有报道一例碘促进醇类化合物与亚磷酸二乙酯交叉偶联构建 PO键的反应. 在室温下，10mol%的碘单质和1equiv.双氧水作用，简单的碳链醇以及炔基、烯基或苯基取代的脂肪醇均能在该体系中与亚磷酸酯氧化偶联得到高产率的磷酸酯类化合物(Eq. 15)。环状的二级醇如薄荷醇和胆固醇也可在该体系中分别得到产率
13、为 32%和 23%的偶联产物。1.2.4 含硫有机化合物CS键活化构建sp2CP键有机硫化合物来源丰富，稳定易得，但因其容易对金属催化剂产生毒化作用, 也为过渡金属催化该类化合物的反应带来一定的难度。目前通过过渡金属催化CS键断裂构建CC键的研究已经有了较多的报道,而在构建CZ键方面研究较少。因此，若能使用有机硫化合物与同样易于对金属进行配位的磷-氢化合物作为反应底物,在过渡金属催化下来构建 CP 键，则具有重要的研究价值。2014 年，发展了钯催化芳基亚磺酸钠与亚磷酸酯通过 CS/PH 交叉偶联构建sp2 -CP 键的新方法。在 5 mol% Pd(PPh3)Cl2、Ag2CO3和四丁基
14、氯化铵(TBAC)存在下, 苯基亚磺酸钠与亚磷酸酯在 DMSO 中 80 下反应，可得到相应的芳基膦酸酯类化合物(Eq. 18)。芳环上含不同官能团(如甲基、甲氧基、叔丁基、酰胺基或卤原子等)取代的亚磺酸钠化合物均能在该体系中耐受。同年，又报道了一例高效的微波促进的钯催化芳基亚磺酸钠与亚磷酸酯的交叉偶联反应(Eq. 19)。1.2.5 含硫有机化合物SH/PH交叉偶联构建PS键 含PS键的硫代磷酸酯化合物在生物化学分子中较为常见,在医药和农药中都有着广泛的应用。与构建PO键类似，传统的构建PS键的方法也是基于对水氧敏感的磷卤试剂与有机硫化合物的亲核取代反应。发展简单易得含硫有机化合物与磷-氢化
15、合物交叉偶联构建 PS键的反应尤为重要。 2015 年,报道了一例简单高效的过苯甲酸特丁酯(TBPB)促进硫醇或硫酚类化合物与磷- 氢化合物SH/PH 交叉偶联构建 PS 键的新方法。在室温下,2equiv.TBPB, 20 mol% KI作用下, 硫醇或硫 酚与 1.5 equiv.磷-氢化合物在 DMSO 中进行交叉偶联反应(Eq. 22)。 该反应官能团容忍性非常高，羧基、巯基以及苄基取代的硫醇类化合物均能在该体系中兼容。卤原子和酰胺取代的苯硫酚类化合物也能顺利与磷-氢化合物进行氧化脱氢偶联反应。除了二芳基膦氧化物外，芳基苄基膦氧化物和亚膦酸酯类化合物也能在该体系中取得较好的反应效果。作
16、者通过对照实验推测，该反应可能是经过自由基历程。1.2.6 含氮有机化合物与磷-氢化合物交叉偶联构建sp2-CP键2014 年, 实现了钯/银双金属催化邻硝基苯甲酸类化合物与亚磷酸酯脱羧偶联构建sp2-CP键的方法,为芳基膦酸酯类化合物提供了一种新的合成方法. 在催化量Pd(OAc)2和2 equiv. Ag2CO3以及1 equiv. LiNO3 作用下,邻硝基苯甲酸与亚磷酸酯在微 波辅助下120 加热10 min，即可得到中等到良好收率的芳基膦酸酯化合物。该反应对许多常见官能团,如甲氧基、硝基和卤素原子等,都有着非常好的相容性。遗憾的是，其他类型的羧酸类化合物在该体系中并不发生反应。同年, 以简单的芳基肼类化合物为底物，发展了钯催化氧气氧化CN/PH偶联构建芳基膦酸酯的新方法，在 10 mo
