1、药用辅料在新型口服固体剂型中应用研究何勇 葛存俊 林利药物制剂是由活性成分的原料和辅料所组成，因此 辅料是制剂生产中必不可少的重要组成局部，也可以说“没有辅料就没有制剂。药用辅料是在制剂处方设计时，为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性参加处方中的，除主药以外的一切药用物料的统称。在药剂学中辅料的作用主要有：(1)有利于制剂型态的形成；(2)使制备过程顺利进行；(3)提高药物的稳定性；(4)调节有效成分的作用或改善生理要求。药物制剂处方设计过程实质是依据药物特性与剂型要求，筛选与应用药用辅料的过程。 目前，药物制剂的开展方向是使药物剂型符合三效高效，速效或长效，三小剂量小，毒性小，副作用小
2、五方便服用方便，携带方便，生产方便，运输方便，贮存方便的要求。下面主要介绍药用辅料在长效缓控释制剂、速效口崩片中的研究和应用。 一缓释、控释制剂 近年来，随着药用高分子材料的广泛应用及给药系统(drug delivery system ，DDS) 研究的深入，口服缓控释制剂(oral sustained or controlled release dosage forms) 日益增多。该类制剂与传统制剂相比，具有成效大，选择性强和安全性好等特点。且由于其研究开发周期短，经济风险小，技术含量高，利润丰厚而为制药工业界所看重，是目前应用和开发最活泼的系统。 缓控释制剂的优点： 能够减少给药次数，改
3、善患者的顺应性； 减少血药浓度的峰谷现象，降低毒副作用，提高疗效； 增加药物治疗的稳定性。 另外口服缓/控释制剂还可以防止某些药物对胃肠道的刺激性，防止夜间给药。 由于这些优点，缓控释制剂被称为继常规制剂后的第二代和第三代药物制剂。是目前开展最快，产业化水平最高的新型药物制剂。 在缓控释制剂中，高分子材料几乎成了药物在传递、渗透过程中的不可分割的组成局部。可以说缓控释制剂的开展虽然与制药设备的不断开展更新有关，但起主要作用的是新辅料的开发与应用。 20世纪90年代以来的缓/控释制剂正开展成各具特点又相互结合的3 种类型，即定速释放、定位释放和定时释放。本文就药用辅料在这3 种类型制剂中的研究和
4、应用加以概述。 1 定速释放制剂 定速释放制剂系制剂以一定速率在体内释放药物，该速率与体内药物的吸收速率可能有一定相关性，但并不一定与之相等。 1.1 骨架型缓/控释制剂 骨架型缓/控释制剂在释药机理上属于扩散控释系统。骨架型制剂的临床应用有各种剂型，最常用的为口服制剂，其释药一般符合一级过程，合理的处方设计，其释药可到达零级速率过程。按制剂骨架材料的不同可分为以下4 种。1.1.1 不溶性骨架缓/控释片 以不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物，无毒塑料为骨架材料制成的药片。常用的不溶性骨架材料有：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯等。为了调节释药速率可在处方中参加电解质如氧化钠、氧
5、化钾或硫酸钠等、糖类如乳糖、果糖、蔗糖或甘露糖醇等和亲水凝胶如羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素钠或西黄蓍胶等。 1.1.2 亲水凝胶骨架缓/控释片是目前口服缓 /控释制剂的主要类型之一，约占上市骨架片品种的60 %70 %。其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应过程。药物水溶性不同，释放机制也不同，对于水溶性药物主要以药物扩散为主，而对难溶性药物那么以骨架溶蚀为主。 亲水凝胶骨架缓释片以亲水性高分子聚合物为骨架材料制成。亲水凝胶骨架材料可分四类： 纤维素衍生物甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等 非纤维素多糖如葡萄糖、壳多糖、
6、脱乙酰壳多糖和半乳糖甘露聚糖等 天然胶果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉等胶、刺槐豆胶、爪耳树胶和西黄蓍胶等 1.1.3 蜡质骨架缓/控释片 亦即生物溶蚀骨架片，借蜡类或酯类的逐渐溶蚀释放药物。由于骨架的释药面积在不断变化，故难以维持零级释放，常呈一级速率释药。其释药过程是一种溶蚀- 扩散-溶出过程。 常用的蜡质骨架材料有：蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的骨架致孔导剂有聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、聚乙二醇1500、1400、600和水溶性外表活性剂。 1.1.4 混合材料骨架缓/控释片 混合材料骨架缓释片系将药物与2
7、种以上的不溶性蜡质、亲水凝胶骨架材料等相互混合后制成的。 1.2 薄膜包衣缓/控释制剂 包衣技术也是制备口服缓释制剂最常用和最有效的方法之一，片剂、胶囊、颗粒、小丸等均可用包衣方法。此类制剂在释药机理上属于扩散控制系统常用膜包衣材料有醋酸纤维素、EC、聚丙烯酸酯、PVA等。随着包衣技术的开展，水分散体薄膜包衣材料品种不断增多，现有聚丙烯酸树脂水分散体、EC 水分散体(Aquacoat 和Surelease 两种商品) 、醋酸纤维素胶乳等。Vasilevska 等3 仅用水溶性Eudragit L 和S 包衣制备的盐酸地尔硫卓 控释丸能控制药物释放24h 以上。 蜡质包衣缓释制剂是对各种含药小丸
8、或颗粒包以不同厚度的药用蜡质，以获得释药时间长短不一制剂。常用包衣材料有琼蜡、硬脂酸、氢化棉籽油和巴西棕榈蜡等。 微孔膜包衣缓释制剂用微孔膜包衣，常用的微孔包衣材料有乙基纤维素，醋酸纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸聚乙醇酸共聚物，高纯度聚氢乙烯、聚碳酸脂、环氧树酯、聚酰胺、缩醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚酰亚胺、和聚苯乙烯衍生物等，在膜材料溶液中参加可溶性物质如微粉化糖粉等，或其他可溶性高分子材料如聚乙二醇和甲基纤维 素等作为膜的致孔剂，用以调节释药速率。 胃溶性膜包衣缓释制剂是用胃溶性薄膜包衣材料制备。常用的有羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯缩乙醛二乙胺基醋酸和甲基丙
9、烯酸二甲氨基乙酯中性甲基丙烯酸酯共聚物。 肠溶性膜包衣缓释制剂，是采用不溶于胃液而溶于肠液的薄膜包衣材料制成以往曾采用CAP、MCP、CATHP等纤维素。 复合材料膜包衣缓释制剂是将多种膜材料在溶媒中混溶后，形成复合材料膜包衣液，对药物包衣，如聚碳酸钠脱乙烯壳多糖聚电解质，乙基纤维素与水溶性包衣材料混合使用等。 多层包衣膜缓释制剂是以不同浓度的同种包衣材料溶液或不同的包衣材料溶液依次对药物制剂如颗粒、小丸或片剂分别包上两层或多层包衣膜，常用的胃溶性纤维素衍生物有羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和羟乙基纤维素等；胃溶性聚乙烯衍生物有聚乙烯吡咯烷酮，PVP乙酸乙烯共聚物、聚乙烯醇缩乙醛
10、二乙氨基醋酸共聚物和二乙氨基乙基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸甲酯共聚物等；肠溶性纤维素衍生物有邻苯二甲酸醋酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、六氢邻苯二甲酸醋酸纤维素和六氢邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等；肠溶性丙烯酸衍生物有甲基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸共聚物等。 1.3 渗透泵型控释制剂 渗透泵型控释制剂系用渗透压原理制成的一类制剂。口服渗透泵片以其独特的释药方式和稳定的释药速率引起人们的普遍关注，是目前应用最为广泛的渗透泵制剂，是迄今口服控释制剂中最为理想的。一般渗透泵的渗透压比释药环境高56 倍，半透膜厚度10100m ，释药孔径100300m。按照其结构特点，可将口服渗透泵制剂分为单室渗透泵片和双室
11、渗透泵片两类。 1.3.1 单室渗透泵片 单室渗透泵片片芯包含药物和促渗透剂，外包一层控速半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上开一个释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，形成药物的饱和溶液或混悬液，加之高渗透辅料溶解，使膜内外存在大的渗透压差，将药液以恒定速率压出释药孔4 。其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯药物溶尽。 1.3.2 双室渗透泵片 双室渗透泵片药室以一柔性聚合物膜隔成两个室，上面的室内含有药物，遇水后形成混悬液或溶液，下面为盐类或膨胀剂，片外再包半透膜，在靠片剂上面一室的片面上用激光打一小孔。水分子渗透进入下层后物料溶解膨胀产生压力，推动隔膜将上层药液顶出小孔。此
12、技术适合于制备水溶性大或难溶于水或有配伍禁忌的药物。但至今未有此类型产品问世。激光打孔有可能将膜灼烧或使孔径不一，且释药道较少时，口服后孔道易在胃肠道被堵塞而导致无规那么释药。近年有人在成膜材料中参加致孔剂(水溶性物质) ，改善膜的通透性，制成微孔型渗透泵5 。许多研究者也已尝试利用水分散体包衣技术制备口服渗透泵制剂，并对其释药机制进行了研究。 1.4 其它 如干乳缓释制剂，离子交换树脂缓/控释制剂，缓/控释固体分散体制剂，缓/控释微囊和微球，包合物缓/控释制剂等。 2 定位释放制剂 定位释放制剂系在胃肠道适当部位长时间停留并释放一定量药物，以到达增强局部治疗作用或增加特殊吸收部位对药物吸收为
13、目的一类制剂技术。2.1 胃内滞留给药系统 近年来应用流体动力学原理(HBSTM) 制备的胃内漂浮控释制剂(片剂或胶囊) ，可通过延长制剂在胃内的滞留时间来改善药物的定位释放和吸收。常用亲水凝胶和蜡质等混合材料制成，其中有胃内漂浮系统，胃内膨胀系统和胃内渗透压控释系统等。一些主要从胃部吸收的有机弱酸类药物 ;具有主动转运特殊部位吸收的药物;某些在胃液溶解大于肠道消化液的药物 以及临床上特定要求的药物(如抗胃幽门螺杆菌引起的胃炎、胃溃疡疾病的抗生素和呋喃唑酮等) ，均可制成胃内滞留漂浮片。Longer等利用生物粘附材料聚卡波普制成胃内滞留制剂， 亦有人将生物粘附作用和胃漂浮作用相结合制备了可漂浮
14、的盐酸索他洛尔粘附制剂 。 2.2 结肠定位给药系统 该系统是近年来研究较多的定位释放技术，对于结肠疾病(慢性结肠炎、结肠癌等) 的治疗及防止蛋白质、多肽等药物口服被胃肠蛋白酶破坏，增加药物在肠道吸收有重要意义。常用的结肠定位技术有:利用结肠高pH 值条件下溶解包衣材料或结肠特殊酶或正常菌丛分解特异性聚合物如-淀粉、果胶酸钙等。Milojevic等利用直链淀粉不被小肠酶系分解，而是大肠菌丛发酵的特点，与EC混合包衣制成了5 - 氨基水杨酸的结肠定位释药制剂。该制剂在PH112和PH712 的释放介质中均不释放药物，而在大肠细菌液中迅速释放药物。 3 定时释放制剂 定时释放系统又称脉冲释放系统，
15、该系统不同于零级释药的控释制剂，其目的不是维持稳定的血浓药度，而是根据人体的生物节律变化特点，按生理治疗需要定时单次或屡次释放药物，能防止某些药物因持续高浓度造成的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生。 3 1 膜控释的定时给药系统 陈燕忠等将法莫替丁与淀粉糊精等稀释剂混合制得微丸，然后用亲水性的高分子聚合物包衣，作为溶胀崩解层，最后用EC 包衣形成一层控释膜。释放度试验显示，在01h和1012h分别有一次比拟集中的爆发式释药过程，其累积释药百分率分别在4060%和60100%之间。3名健康志愿者口服法莫替丁脉冲控释胶囊后，相对生物利用度初步估算约为口服普通片剂的80%，血药浓度- 时间曲线在服药后12h和1315h呈双峰现象，近似于口服2 次剂量的普通片，从而到达了夜间抑制胃酸分泌的目的。 3 2 渗透压控释定时释药系统 Wang 等选用不溶性的胶囊囊身和半透性的胶囊囊帽，药装于囊身，渗透活性物质装入囊帽，囊身与囊帽间加一不透水的刚性材料(
