1、EMA 药品注册技术药品注册技术1.11.1 欧盟概况欧盟概况欧洲联盟（简称欧盟，EU）是由欧洲共同体（EEC）发展而来的，是一个集政治实体和经济实体于一身、在世界上具有重要影响的区域一体化组织。截至2014 年 10 月，欧盟共有 28 个成员国，人口超过 5 亿，是世界上最大经济实体。2014 年 19 月我国和欧盟贸易额达到 4.58 千亿美元，累计同比增长 10.2%。欧洲理事会（EuropeanCouncil）,即首脑会议，是欧盟的最高权利机构，由成员国国家元首或政府首脑及欧盟委员会主席组成，欧洲理事会主席由成员国选举产生，任期为两年半。欧盟理事会（Council of the Eu
2、ropean Union）,即部长理事会，主席由各成员国的代表轮流担任，任期半年。它是欧盟最高决策机构，分为由各成员国外长组成的总务理事会和由农业、财经、科研、工业等部长组成的专门委员会。欧洲议会（EuropeanParliament）,是欧洲联盟的执行监督和咨询机构，在某些领域有立法职能，并有部分预算决定权，并可以三分之二多数弹劾欧盟委员会，迫其集体辞职。全体会议在斯特拉斯堡和布鲁塞尔举行，委员会会议也设在布鲁塞尔举行，会议秘书处设在卢森堡；自 1979 年起，欧洲议会议员由成员国直接普选产生，任期 5 年。欧盟委员会（EuropeanCommission），是欧洲联盟的常设机构和执行机构。
3、负责实施欧洲联盟条约和欧盟理事会做出的决定，向理事会和欧洲议会提出报告和立法动议，处理联盟的日常事务，代表欧盟对外联系和进行贸易等方面的谈判等。在欧盟实施共同体外交和安全政策范围内，只有建议权和参与权。根据马斯特里赫特条约，自 1995 年起，欧盟委员会任期为 5 年，设主席 1 人，副主席 2 人。该委员会由来自不同成员国 28 名代表组成。欧盟委员会主席人选由欧盟各成员国政府征询欧洲议会意见后共同提名，欧盟委员会其他委员人选由各成员国政府共同协商提议。按此方式提名的欧盟委员会主席和其他委员须一起经欧洲会议表决同意后，由欧盟成员国政府共同任命。1.21.2 欧盟的医药管理制度及机构欧盟的医药
4、管理制度及机构1.2.1 欧盟的医药管理法规欧盟药品管理法规大体由三个层面组成：第一层面是指法令和法规，它们由欧洲议会和欧盟理事会颁布实施，少部分由欧盟委员会颁布实施。法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框架，各成员国需要立法将其转化为本国的法规后执行。第二层面是由欧盟委员会依据有关法令和法规而颁布实施的药品注册监督管理程序和 GMP 指南。第三个层面是由欧洲药品管理局颁布实施的一些技术性指南和对一些法规条款作出的技术注释。现行欧盟药品管理法规分为 10 卷：（1）人用药品法令、法规。（2）人用药品注册管理办法-申请人须知。此卷分为三部分，一是上市许可证申请程序，二是注册申请卷宗的格式及内容，
5、三是注册法规的指南文件。（3）人用药品指南书。包含六部分：一是质量部分；二是生物制品部分；三是非临床部分；四是临床有效性和安全性部分；五是综合事务部分；六是植物药指南部分。（4）人用药品及兽药的 GMP 指南。包括三个部分和 19 个附录，这三部分分别为：一是药品 GMP 基本要求，共 9 章；二是活性成分作为起始物料的基本要求；三是 GMP 相关文件。另外 GMP 相关的一些其他文件也包含在本卷中，如GMP 检查程序及以包含 EU 格式和程序的信息更新交流，GDP 等。（5）兽药法令法规。（6）兽药注册-申请人须知。（7）兽药指南。包含四部分：一是质量部分；二是安全性和残留指南；三是有效性部
6、分；四是免疫性产品指南。（8）最大残留限度。建立以禽畜食品中兽药最大残留限度标准。（9）药品安全的持续监控。（10）临床试验。欧盟的药品管理法规体系比较复杂，新法令的颁布往往不是全文替代旧版本，而是在原有文件上进行修改及补充。1.2.2 欧盟药品监管制度1.2.2.1 药品审评程序药品要在欧盟注册上市，就要经历药品审评程序。药品在欧洲经济区上市可通过两种方式进行，国家授权方式和集中授权方式。集中授权方式即集中程序，即药品通过 EMEA 的上市许可后，即可在所有欧盟成员国上市，对应的审批程序是针对整个欧盟市场的集中审批程序。国家授权方式对应的注册程序包括非集中程序、各成员国之间的互认程序和成员国
7、自主的成员国审批程序。1、集中审评程序（Centralised Procedure，CP）集中审评药品范围：包括所有生物技术及其它高科技工艺制备的人用药品和兽药产品；治疗艾滋病、肿瘤、糖尿病、神经退化（痴呆症）、自身免疫疾病及其他免疫障碍及罕见病的包含新活性成分的人用药物；用于促进动物生长、增加动物收益的药品；根据 Regulation(EC)No 141/2000 定义为孤儿药的药物；不适用于 Regulation(EC)No 726/2004 Article 3(3)的基因药物。上述以外的其它创新药物，企业也可向欧洲药品审评管理局递交集中审评申请。符合上述规定的药品申请人要想一次注册药品投
8、放整个欧盟市场，应将注册申请直接递交欧洲药品审评管理局（EMA），由其下属的人用药品委员会（CHMP）或兽用药品委员会（CVMP）进行评价。这两个委员会每月召开一次会议。企业上报申请材料后的审评程序如下：上市许可证申请所有材料（CTDModule 15 完整版一份，如适用，还包括原料药 ASMF 公开部分；Module12 额外两份，包括英文版产品特性总结，标签及产品说明书；word 版的电子格式的 Module 12）送交审评人员（正、副审评员，此两人由欧洲药品管理局主管科学委员会指定）及 EMEA，整个审评过程的协调和审评报告草案起草由审评人员负责。他们自行或召集其它专家共同完成审评后，起
9、草出评估报告的草案。期间，审评员要就报告中的说明及提到的缺陷与申请人沟通，并对注册申请人的答复进行评估，并将有关材料送人用药品委员会或兽用药品委员会讨论。解决有争议的意见和问题后，起草最终评估报告。审评工作完成后，EAEA 制作初稿意见，而后由 CHMP 采用并作出授权与否的决定。集中审评的期限是 210 天。具体审评日期及安排请参阅本章第四节。集中审评程序批准的上市许可证的有效期为 5 年。申请人要在许可证失效前的 9 个月提前提出延期申请。2、非集中程序（Decentralised Procedure，DCP）申请可递交到一个或多个成员国，当一个成员国正在对其进行审查，则其自动成为参照国（
10、Reference State），其余成员国可将其暂时搁置，等待参照国对该产品的详细评估报告，并在 90 天内审核、承认参照国的决定，并颁发产品特性概述相同的上市许可证。或者，将申请同时递交到多个拟上市成员国，并选择其中一个作为参照国，其余成员国根据参照国的评估报告进行审核，做出上市许可的决定。如有国家不同意参照国的批准意见时，它们可以要求欧洲药品管理局的人用药品委员会或兽用药品委员会进行仲裁。3、互认程序（Mutual Recognition Procedure,MRP）1998 年 1 月 1 日起，当药品在第一个批准注册的国家以外的某一个或多个欧盟成员国上市时，就必须执行互认程序。欧盟成
11、员国互认程序适用于大多数常规仿制药品。欧盟成员国任何国家的上市许可证可作为向其他欧洲国家申请互认的支持性文件。互认程序是基于互认协议（MutualAgreement）的，可分为两个阶段，第一阶段为递交申请和受理，第二阶段是互认审评。一个互认的申请可首先递交到其中一个成员国，此成员国则将作为参照国对申请进行审评，在获得市场授权后，参照国就需将报告的副本发往所有相关国家，相关国家可在 90 天内审核、承认参照国的决定，并颁发产品特性概述相同的上市许可证。如有国家不同意参照国的批准意见时，它们可以要求欧洲药品管理局的人用药品委员会或兽用药品委员会进行仲裁。一旦委员会做出决定，它对所有相关成员国都具有
12、约束作用，相关成员国必须根据这一决定撤销、颁发或变更上市许可证。如果成员国存在严重分歧，使委员会难以做出决定时，则可由欧盟理事会做出决定。4、单一成员国审评程序（National Procedure）如果药品只销往某一成员国，则执行单一成员国审评的程序，这种情况比较少，手续相对简单。1.2.2.2 检查制度欧洲药品管理局下设检查处，它是人用和兽用二类药品检查的协调机构。根据欧盟法规要求，检查处负责人用药品委员会或兽药委员会药品注册申请相关的 GMP、GCP、GLP（统称 GXP）检查或相关事宜的协调工作，以确保符合 GXP及质量保证系统的要求。欧洲药品管理局没有自己独立的专职检查员，现场检查由
13、各成员国的专职检查员承担。欧盟检查的特点是检查与产品注册的批准从制度上形成一个整体，批准前检查是集中审评产品注册的先决条件。GXP 检查具有以下目的：1、检查并确认注册申请中所提供资料是否可靠、准确并符合 GCP 的要求-资料获取方式合理、合法；2、检查并确认符合 GMP、共同体的法律、法规；3、系统审核质量体系的运作并检查申请人的具体文件和记录，深入了解质量体系的实施情况；4、调查正副审评员在资料审评中提出的各种问题；5、调查审评报告中提到的各种缺陷项；6、检查并确认临床 GCP 的监视情况并符合要求；7、创造检查员和企业共同提高的机会。欧盟检查大体由四部分组成：GMP、GCP、GLP 和药
14、品安全持续监控检查。A、GMP 检查在欧洲，一个新药申请上报后，要求进行 GMP 检查。如是欧共体范围内的企业，由其主管药品管理部门进行检查；欧共体以外的企业，由进口药品所在国家的药品主管部门进行检查。特殊情况下，该部门也可委托欧共体进行检查；如系互认协议所在国的企业，欧盟药品主管部门一般认可欧共体或互认协议方进行检查的结果。欧洲药品管理局不进行 GMP 检查，凡属集中审评的药品，由成员国以欧洲药品管理局的名义进行检查，有进行 GMP 检查的主管部门出具GMP 证书，或将不符合 GMP 的信息输入欧洲 GMP 数据库。因此，经欧盟成员国药品监管部门 GMP 检查合格的企业，即可认为符合欧盟 G
15、MP 标准。欧盟法规并不强制要求对原料厂进行定期的 GMP 检查，使用符合 GMP 要求的原料药是制剂生产企业的责任。B、GCP 检查包括批准前的 GCP（临床试验规则）检查，即检查并确认符合临床试验规范的要求，上报的临床试验资料有效。这种检查可能事出有因，也可能是随机的。批准后的 GCP 检查，主要包括扩大适应症在内的第 2 类变更；特殊监护责任、跟踪措施或药品安全持续监控责任的履行情况。C、GLP 检查主要是对是否符合 GLP（药品非临床研究质量管理规范）原则进行检查，包括人用药品和兽药的各种注册申请的 GLP 检查。检查形式主要是调研性审计，个别情况下对设施进行审计。D、药品安全持续监控
16、的检查为确保集中审批产品销售许可证持有人履行药品安全持续监控的责任，人用药品委员会可要求进行药品安全持续监控的检查，其目的是确认销售许可证持有人有适当的人员、系统、设施，能满足对集中审批产品的安全性进行有效监控的要求；确保药品安全持续监控系统的运行符合要求；检查集中审批产品上报资料中有关安全的信息是可信的，准确的，可排除检查前存在的各种顾虑；帮助销售许可证持有人不断改进；改进检查结果，强化管理措施。检查可能是常规的，也可能是某种原因造成的突然检查，检查结果将发给销售许可证持有人，企业可对检查报告的内容作出说明。1.2.2.3欧洲药典1964 年，比利时、法国、德国、意大利、卢森堡、荷兰瑞士和英国，根据欧洲条约理事会的决议，创办了欧洲药典，以使这些国家的药典（制剂及其组分的质量标准）标准化。1999 年秋，欧洲药典的签名人有 26 位。欧洲药典的专论也成了法规强制执行的标准。欧洲药典的附录是至今世界药典中最全面、最完善、也是最先进的。第四版欧洲药典于 2002 年 1月 1 日起生效，并且自 2002 年开始每年出版三部增补本。第五版欧洲药典从 2005 年 1 月 1 日起生效。第八版
