1、药品不良反应监测药品不良反应监测 基本知识学习基本知识学习 瑞慈医院药剂科瑞慈医院药剂科 一、概念一、概念 药品不良反应药品不良反应(Adverse Drug Reaction,Adverse Drug Reaction,简称简称ADR):ADR):是指是指合格药品合格药品在在正常用法用量正常用法用量下出现的与用药目的无下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。关或意外的有害反应。合格药品合格药品:1.合法生产2.符合标准3.合法经营4.合适贮存 正常的用法用量正常的用法用量:说明书、药典、教科书。定义中限定为质量合格药品，排除了错误用药、超剂定义中限定为质量合格药品，排除了错误用药、超剂量用药
2、引起的反应，这就排除了因以上情况所引起的量用药引起的反应，这就排除了因以上情况所引起的责任性或刑事性事件，消除报告人的疑虑，便于责任性或刑事性事件，消除报告人的疑虑，便于ADRADR监测工作开展。监测工作开展。“输液反应输液反应”不用上报到自治不用上报到自治ADRADR中心。中心。(药物、药物、溶媒；注射器具；操作等因素使药液溶媒；注射器具；操作等因素使药液热原、异热原、异种微粒种微粒含量不合格含量不合格不合格药品不合格药品)。热原反应只是输液反应的一种。热原反应只是输液反应的一种。区别输液反应与药物热区别输液反应与药物热 1 1、检验。、检验。2 2、热原反应一般发生快，温度超过、热原反应一
3、般发生快，温度超过3939 药物热一般发生较慢，温度低于药物热一般发生较慢，温度低于3939 “输液反应输液反应”虽不属于不良反应，但作为基层虽不属于不良反应，但作为基层单位可以报到单位单位可以报到单位ADRADR小组，作为本单位了解小组，作为本单位了解大输液质量的一个重要信息。大输液质量的一个重要信息。药物不良事件药物不良事件 (Adverse Drug Event,Adverse Drug Event,ADE)ADE)：药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。定与该药有因果关系。这其中包括使用某药物这其中包括使用某药物期间出现的病
4、情恶化、并发症，各种原因的死期间出现的病情恶化、并发症，各种原因的死亡，各种事故如骨折、车祸等。亡，各种事故如骨折、车祸等。为了最大限度的降低人群的用药风险，本着为了最大限度的降低人群的用药风险，本着“可疑即报可疑即报”原则，对有重要意义的原则，对有重要意义的ADEADE也要也要进行监测。进行监测。药源性疾病药源性疾病（DrugDrug InducedInduced DiseasesDiseases，DIDDID）：是指在预防是指在预防、诊断诊断、治疗或调节生理功能过程中治疗或调节生理功能过程中，与用药有关的人体功能异常或组织损伤引起的临与用药有关的人体功能异常或组织损伤引起的临床症状床症状。
5、它不仅包括正常用法用量情况下所发生的它不仅包括正常用法用量情况下所发生的ADRADR，而而且还包括超量且还包括超量、误用误用、错用及不正常使用药物引错用及不正常使用药物引起的疾病起的疾病。药源性疾病和药品不良反应药源性疾病和药品不良反应，难以划分难以划分。抽象地说抽象地说，前者是后者一定条件下形成的前者是后者一定条件下形成的“终产终产物物”。一般说来一般说来，ADRADR出现较快出现较快，消退也快消退也快。群体不良反应群体不良反应/事件事件：是指在同一地区：是指在同一地区，同同一时间段内一时间段内，使用同一种药品对健康人群或使用同一种药品对健康人群或特定人群进行特定人群进行免疫防治免疫防治，普
6、查普治普查普治，群防群群防群治治过程中出现的多人药品不良反应过程中出现的多人药品不良反应/事件事件(依依据据SFDASFDA制定的制定的)。群体不良反应群体不良反应/事件影响较大事件影响较大，一旦一旦发现群发现群体不良反应体不良反应，应立即向所在地的省应立即向所在地的省、自治区自治区、直辖市直辖市（食品食品）药品监督管理局药品监督管理局、卫生厅卫生厅（局局）以及药品不良反应监测中心报告以及药品不良反应监测中心报告。新的药品不良反应：新的药品不良反应：是指药品说明书中未载明的不是指药品说明书中未载明的不良反应良反应。即说明书是判断某不良反应是否为新的药即说明书是判断某不良反应是否为新的药品不良反
7、应的唯一依据品不良反应的唯一依据。药品严重不良反应药品严重不良反应/事件：事件：是指因使用药品引起以下是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：损害情形之一的反应：1 1、引起死亡；引起死亡；2 2、致癌致癌、致畸致畸、致出生缺陷；致出生缺陷；3 3、对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的 伤残；伤残；4 4、对器官功能产生永久损伤；对器官功能产生永久损伤；5 5、导致住院或住院时间延长导致住院或住院时间延长。药品不良反应的发生率：药品不良反应的发生率：十分常见：十分常见：1 1/1010 常见：常见：1 1/1001001 1/1010 偶见：偶见：
8、1 1/100010001 1/100100 罕见：罕见：1 1/10000100001 1/10001000 十分罕见：十分罕见：1 1/1000010000 据据WHOWHO在发展中国家的调查发现，在发展中国家的调查发现，住院病住院病人人ADRADR发生率发生率1010-20%20%，其中，其中5 5发生严重发生严重ADRADR。药源性死亡占住院死亡人数的。药源性死亡占住院死亡人数的3.6%3.6%-25%25%。住院病人住院病人ADRADR发生率发生率:挪威挪威:11.5%:11.5%，法国：，法国：13.0%13.0%，英国：，英国：16.0%16.0%。我国是药品不良反应的重灾区，我
9、国是药品不良反应的重灾区，住院病人住院病人ADRADR发生率发生率1010-30%30%，每年约有，每年约有500500-10001000万住万住院病人发生院病人发生ADRADR，其中严重的，其中严重的ADRADR可达可达25502550万件，约有万件，约有2020万人死于万人死于ADRADR。美国每年住院病人严重美国每年住院病人严重ADRADR占占6.7%6.7%，致死致死ADRADR占占0.32%0.32%；药源性死亡高居；药源性死亡高居美国人口死亡的第美国人口死亡的第4 4-6 6位，仅次于心位，仅次于心脏病、癌症、中风和肺部疾病。脏病、癌症、中风和肺部疾病。三、药品不良反应按发病机制分
10、类三、药品不良反应按发病机制分类 A型不良反应：型不良反应：是由于药品的药理作用增强所是由于药品的药理作用增强所 致，其特点是可以预测，与常规的药理作用有关，致，其特点是可以预测，与常规的药理作用有关，通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失，通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失，一般发生率高、死亡率低。副作用、毒性反应、一般发生率高、死亡率低。副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均 属属A型不良反应。型不良反应。B型不良反应：型不良反应：是指与药品本身药理作用无关的是指与药品本身药理作用无关的 异常反应，它与使用剂量无相
11、关性，一般难以预异常反应，它与使用剂量无相关性，一般难以预 测，发生率较低，但较为严重，而且时间关系明测，发生率较低，但较为严重，而且时间关系明 确。过敏反应、特异质反应属于此类。如青霉素确。过敏反应、特异质反应属于此类。如青霉素 引起的过敏性休克等。引起的过敏性休克等。C型不良反应：型不良反应：一般在长期用药后出现一般在长期用药后出现，其潜伏期较长其潜伏期较长，药品和不良反应之间没有药品和不良反应之间没有明确的时间关系明确的时间关系，其特点是背景发生率高其特点是背景发生率高，用药与反应之间没有明确的时间关系用药与反应之间没有明确的时间关系，潜潜伏期长伏期长，难以用试验重复难以用试验重复，其发
12、生机理不其发生机理不清清，有待于进一步研究和探讨有待于进一步研究和探讨。四、药物不良反应产生的原因四、药物不良反应产生的原因 (一一)药物方面：药物方面：1.正常的药理效应。正常的药理效应。2.杂质。如青霉噻唑酸。目前的药品标准对于杂质。如青霉噻唑酸。目前的药品标准对于某些有害物质只是限度检查某些有害物质只是限度检查,且项目有限。且项目有限。3.制剂质量。同一药品即使在质量检验合格，制剂质量。同一药品即使在质量检验合格，由于不同生产企业的制剂工艺、技术条件的由于不同生产企业的制剂工艺、技术条件的差别，带来质量的差异，可能成为导致不良差别，带来质量的差异，可能成为导致不良反应发生的因素。反应发生
13、的因素。4、添加剂。如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防、添加剂。如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防 腐剂等都有可能成为诱发不良反应的因素。腐剂等都有可能成为诱发不良反应的因素。(二二)机体方面：机体方面：种族：种族：动物种属间差异，人类白色人种与有色动物种属间差异，人类白色人种与有色人种间差异，与遗传因素有关人种间差异，与遗传因素有关(药物代谢酶药物代谢酶)。性别：性别：部分药物反应存在性别差异。部分药物反应存在性别差异。药物皮炎：男药物皮炎：男 女女(3(3 2)2)保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男男 女女(1(1 3)3)年龄：年龄：小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐小儿
14、及老年人对中枢抑制药、影响水盐 代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分 布、代谢和排泄布、代谢和排泄 个体差异：个体差异：药效学差异药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因催眠药兴奋，咖啡因 抑制抑制)药动学差异药动学差异(药物代谢药物代谢)过敏性过敏性 病理状态：病理状态：可影响药效学及药动学过程可影响药效学及药动学过程 胃肠道疾病：影响口服药物吸收胃肠道疾病：影响口服药物吸收 心血管疾病：影响药物吸收、分心血管疾病：影响药物吸收、分 布、代谢及排泄。布、代谢及排泄。肝脏损害：肝脏损害：影响药物代谢消除影响药物代谢消除 肾功能损害：影响药物排泄肾功能损害：影响药物排泄 (三三
15、)用药方面用药方面 药物相互作用：为药物不良反应产生的重要药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，用药种类越多发生率越高。因素，用药种类越多发生率越高。合用合用5 5种药物种药物 4.2%4.2%6 106 10种种 7.4%7.4%11151115种种 24.2%24.2%16201620种种 40.0%40.0%2121种以上种以上 45.0%45.0%五、上市前临床试验的局限性五、上市前临床试验的局限性 1 1、观察对象样本量有限观察对象样本量有限（期：期：20203030例例，期：期：100100例例，期：期：300300例例，期：期：10001000例例）2 2、观察时间短观察时
16、间短 3 3、病种单一病种单一 4 4、受试对象的局限：多为受试对象的局限：多为18185050岁岁，病种病种 单一单一，全身情况较好全身情况较好，多不并用其他药物多不并用其他药物。一些发生率低于一些发生率低于1 1%的不良反应的不良反应、需要较长时间需要较长时间应用才发现或迟发的应用才发现或迟发的ADRADR可能未能被发现可能未能被发现。由于上述原因，即使经过严格审批由于上述原因，即使经过严格审批的药品，在质量检验合格、正常用的药品，在质量检验合格、正常用法用量情况下，仍有可能在一部分法用量情况下，仍有可能在一部分人身上出现不良反应，甚至是严重人身上出现不良反应，甚至是严重的不良反应。这样的不良反应不能的不良反应。这样的不良反应不能认为是药品审批不严、质量有问题认为是药品审批不严、质量有问题或者医疗事故。所以需要开展药物或者医疗事故。所以需要开展药物上市后对其上市后对其安全性安全性和有效性再评价。和有效性再评价。六、药品不良反应的危害 年代年代 地区地区 药物药物 用途用途 毒性表现毒性表现 受害人数受害人数 1890 欧美亚欧美亚 甘汞甘汞 通便、驱虫、通便、驱虫、汞中毒汞中毒 死
