1、550癌 症 2 0 2 2年 第 4 1卷 第 1 1期*通讯作者：程颖，；钱军，jun_#翟晓雪和郑侠对本文贡献相同1 南京中医药大学附属医院肿瘤科，南京 210029，江苏，中国；2 江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，南京 210023，江苏，中国NLR、PLR和MLR水平对结直肠癌术后患者预后价值的回顾性研究翟晓雪1,#，郑侠1,2,#，邵杰1,2，程颖1,2,*，钱军1,2,*原创论著【摘要】背景与目的 结直肠癌是一种高度异质性肿瘤，不同患者结局具有较大差异，给精准治疗带来巨大挑战。本研究旨在探讨外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte rat
2、io，NLR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、单核细胞/淋巴细胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）对结直肠癌术后患者的预后价值。方法 回顾性分析2016年1月至2021年12月在江苏省中医院接受结直肠癌根治术的患者的临床病理学资料。根据患者术前外周血细胞计数计算NLR、PLR和MLR，根据电话随访和病历记录计算患者的无病生存期（disease-free survival，DFS）和总生存期（overall survival，OS），采用Kaplan-Meier法分别比较不同NLR、PLR、MLR水
3、平患者的DFS和OS的差异。采用Cox风险比例回归模型分析影响患者DFS和OS的预后因素。结果 共有267例患者纳入分析，Kaplan-Meier生存曲线显示，NLR高水平和低水平患者的DFS 风险比（hazard ratio，HR）=1.19；95%置信区间（confidence interval，CI）：0.781.82；P=0.413）和OS（HR=1.33；95%CI：0.672.64；P=0.821）无显著差异。与PLR低水平患者相比，PLR高水平患者的OS更短（HR=2.25；95%CI：1.064.97；P=0.047），但两组患者的DFS无显著差异（HR=1.15；95%CI：
4、0.761.74；P=0.200）。与MLR低水平患者相比，MLR高水平患者的DFS（HR=1.97；95%CI：1.293.00；P=0.0027）和OS（HR=3.23；95%CI：1.626.45；P0.01）更短。多因素Cox分析结果显示，术前MLR高水平（HR=2.386；95%CI：1.3764.139；P=0.002）是DFS的独立危险因素；MLR高水平（HR=6.636；95%CI：1.92122.921；P=0.003）、年龄（HR=1.065；95%CI：1.0191.113；P=0.005）、M分期（HR=1.451；95%CI：1.36612.772；P=0.012）和
5、脉管癌栓（HR=4.176；95%CI：1.36012.772；P=0.012）是OS的独立预后因素。结论 外周血MLR水平是结直肠癌根治术后患者疾病复发、死亡风险和生存期的预测因子。【关键词】结直肠癌；单核细胞/淋巴细胞比值（MLR）；中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）；血小板/淋巴细胞比值（PLR）；预后因子；回顾性分析随着社会经济的发展，我国结直肠癌发病率和死亡率逐年增加，其发病率仅次于肺癌，死亡率位列第5位，严重危害我国人民生命健康1。目前，对结直肠癌一般采取以手术为主的综合性治疗，但约20%接受根治性切除后的患者又出现肿瘤复发2,3，使患者的生存期缩短。目前，除了病理学分期等因素外，
6、尚无可靠的预后因子用于指导临床，因此，筛选预测结直肠癌患者复发和转移的危险因子，对551癌 症 2 0 2 2年 第 4 1 卷 第 1 1期于实现精准个体化治疗、延长患者生存期具有重要意义。随着肿瘤分子和免疫机制研究的不断深入，系统炎症反应为研究肿瘤治疗方法和预后预测提供了新思路。有研究4表明，各种恶性肿瘤的发生、发展与慢性炎性反应有关。在肿瘤微环境中，炎症细胞分泌大量炎症因子，可促进肿瘤血管生成和远处转移，并与肿瘤患者的预后密切相关5。外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet to lym
7、phocyte ratio，PLR）、单核细胞/淋巴细胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）是常用的炎症指标，它们的水平可反映患者机体炎症水平和免疫状态。有研究6发现，NLR、PLR、MLR水平与结直肠癌发生、发展密切相关，被广泛用于肺癌7、胃癌8、食道癌9、肝细胞癌10等多种恶性肿瘤的疗效和预后预测。但是，对于NLR、PLR、MLR水平在结直肠癌预后预测中的价值尚存在争议11-14。本研究通过一项回顾性分析，探讨NLR、PLR和MLR水平对结直肠癌术后患者生存的预测价值。1 资料与方法1.1 患者来源本研究回顾性分析2016年1月至2021年12月在江苏省
8、中医院接受根治性手术治疗的结直肠癌患者的一般性临床资料，包括年龄、性别、TNM分期、肿瘤分化程度、切缘、脉管癌栓、神经侵犯及术前外周血中性粒细胞数、淋巴细胞数、单核细胞数、血小板计数，计算NLR、PLR和MLR，计算方法分别为中性粒细胞计数绝对值、淋巴细胞计数绝对值和单核细胞绝对值（109）/淋巴细胞计数绝对值（109）。本研究获得了南京中医院大学附属医院伦理委员会的批准。1.2 纳入和排除标准根据中国结直肠癌诊疗规范（2020年版）15，纳入标准如下：（1）术后病理证实为结直肠癌；（2）根据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第
9、8版结直肠癌分期系统进行分期；（3）手术方式为根治性手术；（4）术前外周血中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和血小板计数可获得；（5）年龄为1880岁；（6）体力状况根据美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分为01分。排除标准如下：（1）合并其他恶性肿瘤史；（2）病历资料严重缺失；（3）术后1个月内，因任何原因死亡；（4）患者失访。1.3 随访通过查阅患者就诊记录、病历记录和电话沟通等方式进行随访。随访内容包括：患者生存状态、死亡具体时间、肿瘤复发状态、确认复发的日期。随访截至2022年1月25日，中位随访时间35.7个月（范围：1
10、.744.8个月）。OS定义为从手术之日至任何原因死亡或随访截止的时间。DFS定义为从手术之日至疾病复发或患者死亡的时间。1.4 统计学分析利用SPSS 25.0软件（IBM SPSS Inc.，Chicago，USA）对数据进行统计分析。采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验进行生存分析，用Cox风险比例回归模型进行多因素分析。认为P 0.05差异具有统计学意义。2 结果2.1 基本资料本研究回顾性分析了2016年1月至2021年12月在江苏省中医院接受根治性手术的结直肠癌患者的临床资料，最终纳入267例患者，其中男性156例（58.4%），女性111例（41.6%），中位年龄
11、65岁（5672岁），T3期患者最多有204例（76.4%），258例（96.6%）无远处转移，144例（53.9%）无区域淋巴结转移，176例（65.9%）肿瘤组织分化程度为中高分化，264例（98.9%）切缘阴性，101例（37.8%）脉管癌栓，73例（27.3%）神经侵犯（表1）。2.2 不同外周血NLR、PLR、MLR水平患者的DFS和OS的分析所有患者的中位随访时间为35.7个月（范围：1.744.8个月），应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。根据中位NLR、PLR和MLR水平分别将患者分为高水平与低水平两组。结果表明，NLR高水平（2.7）和低水平（2.7）患者的DFS 中
12、位DFS（median DFS，552癌 症 2 0 2 2年 第 4 1卷 第 1 1期mDFS）34.0个月 vs.48.9个月；P=0.413)和OS 两组中位OS（median OS，mOS）均未达到；P=0.821）无显著差异。与PLR低水平（158.3）患者相比，PLR高水平（158.3）患者的OS更短（两组mOS均未达到，P=0.047)，但两组的DFS无显著差异（mDFS 33.2个月 vs.39.3个月，P=0.200）。与MLR低水平（0.3）患者相比，MLR高水平（0.3）患者的DFS（mDFS 28.2个月 vs.未达到，P=0.0027）和OS（mOS 36.6个月
13、vs.88.6个月，P 0.01）均更短（图1）。2.3 影响结直肠癌术后患者DFS和OS的预后因子的分析单因素Cox风险比例回归模型分析显示，结直肠癌术后患者的DFS与年龄、T分期、N分期、M分期、脉管癌栓、神经侵犯、肿瘤分化程度和MLR水平相关（均P 0.05）；进一步多因素Cox风险比例回归模型分析显示，MLR水平（HR=2.386；95%CI：1.3764.139；P=0.002）是影响结直肠癌术后患者的DFS的独立危险因素（表2）。单因素Cox风险比例回归模型分析显示，结直肠癌术后患者的OS与年龄、N分期、M分期、脉管癌栓、神经侵犯、肿瘤分化程度和MLR相关（均P 0.05）。多因素
14、Cox风险比例回归模型结果显示，年龄（HR=1.065；95%CI：1.0191.113；P=0.005）、M分期（HR=1.451；95%CI：1.36612.772；P=0.012）、脉管癌栓（HR=4.176；95%CI：1.36012.772；P=0.012）、MLR（HR=6.636；95%CI：1.92122.921；P=0.003）是影响结直肠癌术后患者OS的独立预后因子（表3）。3 讨论本研究通过回顾性分析267例接受结直肠癌根治术的患者的临床资料发现，术前外周血MLR水平是影响肿瘤复发和死亡风险的预测因子，术前MLR水平较高的患者具有更高的疾病复发和死亡风险。同时，本研究还证
15、实了年龄、M分期、脉管癌栓是影响结直肠癌患者OS的独立预后因子，与Xia等16的研究结果基本一致。本研究同时对比了系统炎症中的3种细胞类型对结直肠癌患者预后的预测价值，发现在结直肠癌中，与NLR、PLR水平相比，MLR水平的预后价值更表 1 表1 患者的基本特征 IQR：四分位距。553癌 症 2 0 2 2年 第 4 1 卷 第 1 1期图 1 不同NLR、PLR和MLR水平患者的DFS和OS的Kaplan-Meier曲线分析。A：不同NLR水平患者的DFS的Kaplan-Meier曲线。B：不同NLR水平患者的OS的Kaplan-Meier曲线。C：不同PLR水平患者的DFS的Kaplan
16、-Meier曲线。D：不同PLR水平患者的OS的Kaplan-Meier曲线。E：不同MLR水平患者的DFS的Kaplan-Meier曲线。F：不同MLR水平患者的OS的Kaplan-Meier曲线。高，这与Hartard等13的研究结果相一致。有研究17显示，术后外周血MLR水平较低的结直肠癌患者的5年DFS更长。术后患者MLR水平持续升高，则可能处于一个易复发的状态。单核细胞增多可促进肿瘤相关巨噬细胞细胞程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）的表达，抑制抗肿瘤T细胞的反应18。因此，炎症系统中单核细胞将可能作为潜在的免疫指标的新靶点，值得深入研究。Pine等14在一项回顾性研究中发现，NLR水平较高的结直肠癌患者更容易发生淋巴结转移和壁外静脉侵犯，总生存率较低，疾病复发率较高。多项研究16,19,20表明NLR水平是结直肠癌患者的独立预后因素，但本研究未发现NLR对结直肠癌患者的预后价值，可能与随访时间较短有关。Long等21通过一项荟萃分析发现，血ABCDEF554癌 症 2 0 2 2年 第 4 1卷 第 1 1期表 2 C