1、1 BNP与心血管病与心血管病 2 历史沿革历史沿革 五十年代中实验研究：心脏是内分泌器官五十年代中实验研究：心脏是内分泌器官 Kisch等：在豚鼠心房内发现分泌颗粒等：在豚鼠心房内发现分泌颗粒 Henry等：球囊牵张狗左房后尿量等：球囊牵张狗左房后尿量 de Bold等：给大鼠注射心房组织匀浆等：给大鼠注射心房组织匀浆排钠排钠和尿量和尿量 1984年：心房利钠肽年：心房利钠肽(ANP)结构被确定结构被确定 1988年：从猪脑分离得到一种化合物，可引起与年：从猪脑分离得到一种化合物，可引起与ANP相似相似的利钠和利尿反应，命名为脑（的利钠和利尿反应，命名为脑（B-型）利钠肽（型）利钠肽（BNP
2、），），其主要合成部位是心室肌。其主要合成部位是心室肌。1990 年：从猪脑分离出利钠肽家族的第三名成员年：从猪脑分离出利钠肽家族的第三名成员C-型利钠型利钠肽肽(CNP)，其结构与，其结构与 ANP 和和 BNP不同，在不同，在 CNS 和血管和血管组织的表达大于心脏。组织的表达大于心脏。3 ANP 和和 BNP的合成与释放的合成与释放 引起引起ANP 和和 BNP 释放的刺激是心肌细胞的牵张。释放的刺激是心肌细胞的牵张。ANP 和和 BNP 均以氨基酸前体蛋白的形式被合成，经过细均以氨基酸前体蛋白的形式被合成，经过细胞内修饰形成原激素（胞内修饰形成原激素（prohormones）。）。Pr
3、o-ANP 在储存于心房颗粒，分裂成在储存于心房颗粒，分裂成 N-端片段端片段(N-terminal ANP)和和 含含28 个氨基酸的活性激素个氨基酸的活性激素(ANP)，释，释放入血。放入血。ANP分泌的调节发生于由储藏颗粒释放这一水平，而分泌的调节发生于由储藏颗粒释放这一水平，而BNP水平的调节发生在基因表达过程中。水平的调节发生在基因表达过程中。BNP 合成后以合成后以N端片段端片段(N-terminal BNP，含，含76个氨基酸，个氨基酸，无活性无活性)和和 BNP(含含32个氨基酸的活性激素个氨基酸的活性激素)形式从心肌细形式从心肌细胞释放。胞释放。4 ANP 和和 BNP的合成
4、与释放的合成与释放 与与 ANP不同不同,作为对相应刺激的反应，作为对相应刺激的反应，BNP 的基因表达的基因表达可以迅速增加。可以迅速增加。虽然虽然 ANP 浓度与左心房压力的关系更为密切，而浓度与左心房压力的关系更为密切，而BNP 浓度与左心室压力和容积指数更为密切，但两者的释放浓度与左心室压力和容积指数更为密切，但两者的释放部位仍有某些重叠。部位仍有某些重叠。除了心肌细胞牵拉这一主要调节机制之外，下列因素也除了心肌细胞牵拉这一主要调节机制之外，下列因素也能使利钠肽合成增加能使利钠肽合成增加 心动过速心动过速 糖皮质激素糖皮质激素 甲状腺激素甲状腺激素 血管活性肽（内皮素血管活性肽（内皮素
5、-1，血管紧张素，血管紧张素II）5 利钠肽的结合和清除利钠肽的结合和清除 有三种利钠肽受体有三种利钠肽受体(NPR-A、NPR-B 和和 NPR-C)利钠肽与受体利钠肽与受体 A 和和 B 在靶细胞表面结合，产生第二信在靶细胞表面结合，产生第二信使，后者介导利钠肽的大多数生物学效应。使，后者介导利钠肽的大多数生物学效应。ANP 和和 BNP 主要结合主要结合NPR-A，而，而 CNP 主要结合主要结合 NPR-B。NPR-C 是是 ANP 和和 BNP的清除受体。的清除受体。NPR-C对对 BNP 的亲和力较低，使人的的亲和力较低，使人的BNP 具有较具有较ANP更长的血浆半衰期。更长的血浆
6、半衰期。利钠肽也被中性内肽酶（一种位于内皮细胞、平滑肌利钠肽也被中性内肽酶（一种位于内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、肾脏上皮细胞、心肌细胞、肾脏上皮和成纤维细胞表面的和成纤维细胞表面的含锌含锌金属蛋白酶）所灭活。金属蛋白酶）所灭活。NTNT-proBNPproBNP则主要通过肾脏排则主要通过肾脏排泄泄。6 利钠肽的作用利钠肽的作用 ANP 和和 BNP 都能都能 增加肾小球滤过率，抑制钠的重吸收，利钠利尿。增加肾小球滤过率，抑制钠的重吸收，利钠利尿。松弛血管，扩张动静脉，降低血压，减轻心室负荷。松弛血管，扩张动静脉，降低血压，减轻心室负荷。抑制交感神经（中枢、心脏和周围）抑制交感神经（中枢、心
7、脏和周围）抑制抑制RAS系统系统 BNP 具有直接松弛心肌作用，可能有对抗血管组织增具有直接松弛心肌作用，可能有对抗血管组织增生和纤维化作用。生和纤维化作用。CNP不进入循环血液，而是作用于血管局部（扩血管，不进入循环血液，而是作用于血管局部（扩血管，抑制血管细胞增生）和中枢神经系统。抑制血管细胞增生）和中枢神经系统。7 利钠肽的作用利钠肽的作用 8 利钠肽作为心脏标记物利钠肽作为心脏标记物 作为对临床实践有用的生物标记物的条件作为对临床实践有用的生物标记物的条件 能快速、准确测定能快速、准确测定 成本合理成本合理 比已有指标提供更多的诊断或预后信息比已有指标提供更多的诊断或预后信息 有助于指
8、导病人的治疗有助于指导病人的治疗 BNP 和和 N-terminal BNP 用于心衰病人，能符合其中用于心衰病人，能符合其中多项要求。多项要求。BNP 对疾病状态和预后的预测作用比对疾病状态和预后的预测作用比 ANP 或或 N-terminal ANP更好更好 N-terminal BNP 与与BNP提供的信息程度相仿提供的信息程度相仿 9 BNP在心力衰竭诊断中的应用在心力衰竭诊断中的应用 心力衰竭的准确诊断有时可以十分困难，心力衰竭的准确诊断有时可以十分困难，因为其症状和体征用于心衰诊断的敏感因为其症状和体征用于心衰诊断的敏感性和特异性都不高。性和特异性都不高。尤其当病人症状较轻，老年高
9、龄患者，尤其当病人症状较轻，老年高龄患者，或者合并肺部病变等心与衰容易混淆的或者合并肺部病变等心与衰容易混淆的疾病时，诊断的困难就更加突出。疾病时，诊断的困难就更加突出。10 BNP在心力衰竭诊断中的应用在心力衰竭诊断中的应用 在早期的初步研究中，发现在早期的初步研究中，发现BNP增高对鉴别心增高对鉴别心力衰竭和其它导致气急的原因较力衰竭和其它导致气急的原因较LVEF、ANP和和 N-terminal ANP更为准确。敏感性大于更为准确。敏感性大于 90%特异性特异性 8090%。以后的一系列较小的单中心研究对以后的一系列较小的单中心研究对BNP测定的测定的结果进一步支持这些发现。结果进一步支
10、持这些发现。2002年发表了一项包括年发表了一项包括1586例急诊气急病人例急诊气急病人的多中心研究结果，也证实了这些发现。的多中心研究结果，也证实了这些发现。11 12 BNP在心力衰竭诊断中的应用在心力衰竭诊断中的应用 1586以气急为主要症状的急诊病人以气急为主要症状的急诊病人 其中其中 47%病人的呼吸困难主要由心衰所致病人的呼吸困难主要由心衰所致.分界点分界点 敏感性敏感性 特异性特异性 +LR LR PPV NPV(pg/mL)150 85%83%5.00 0.18 83 85 125 87%79%4.14 0.16 80 87 100 90%76%3.75 0.13 79 89
11、80 93%74%3.58 0.09 77 92 50 97%62%2.55 0.05 71 96 13 BNP在心力衰竭诊断中的应用在心力衰竭诊断中的应用 取取BNP分界点为分界点为100 ng/L，超过此点诊，超过此点诊断为心衰，断为心衰，则则BNP对心衰的诊断价值高对心衰的诊断价值高于所有其它的临床指标和急诊室医师的于所有其它的临床指标和急诊室医师的临床判断，并在多因素分析中作为心衰临床判断，并在多因素分析中作为心衰诊断因子入选函数式。诊断因子入选函数式。BNP 用于排除心力衰竭的诊断：取用于排除心力衰竭的诊断：取 BNP分界点分界点 为为 50 ng/L,阴性预测值为阴性预测值为96%
12、。14 无症状的左心室功能不全无症状的左心室功能不全 无症状左心室功能不全的患病率并不低无症状左心室功能不全的患病率并不低于有症状的心衰于有症状的心衰 简单有效的筛选试验有助于识别可能发简单有效的筛选试验有助于识别可能发生心衰的高危病人生心衰的高危病人(尤其是糖尿病、新发尤其是糖尿病、新发生心梗、终末期肾衰，以及接受某些化生心梗、终末期肾衰，以及接受某些化疗药物治疗者）。疗药物治疗者）。ACEI和和阻滞剂治疗有可能预防心衰的阻滞剂治疗有可能预防心衰的发展发展 15 无症状的左心室功能不全无症状的左心室功能不全 BNP 检出检出无症状左心室功能不全的准确无症状左心室功能不全的准确率不及对心力衰竭
13、的临床诊断，尤其对率不及对心力衰竭的临床诊断，尤其对轻的左心室功能不全。轻的左心室功能不全。轻度左心室功能不全患者的轻度左心室功能不全患者的BNP 浓度与浓度与正常人的浓度有重叠。正常人的浓度有重叠。原因：原因：BNP浓度与浓度与NYHA、血流动力学、血流动力学指标（指标（PCWP、LV舒张末期压力）关系舒张末期压力）关系更为密切。更为密切。16 舒张功能不全 在伴有舒张功能不全的心脏病（主动脉瓣在伴有舒张功能不全的心脏病（主动脉瓣狭窄、肥厚型心肌病和限制型心肌病），狭窄、肥厚型心肌病和限制型心肌病），BNP浓度升高。浓度升高。但单纯舒张功能不全者的但单纯舒张功能不全者的BNP浓度升高程浓度升
14、高程度仍不及收缩功能不全者度仍不及收缩功能不全者 BNP浓度以收缩和舒张功能均不全者为最浓度以收缩和舒张功能均不全者为最高高 17 舒张功能不全舒张功能不全 在左心室收缩功能正常者，在左心室收缩功能正常者，BNP与舒张功能不与舒张功能不全的全的Doppler指数相关：舒张受损者指数相关：舒张受损者BNP浓度浓度升高，呈显著性充盈表现者升高，呈显著性充盈表现者BNP浓度最高。浓度最高。BNP诊断单纯性舒张性心衰的准确性接近对收诊断单纯性舒张性心衰的准确性接近对收缩功能不全诊断的准确性。缩功能不全诊断的准确性。BNP在今后舒张性心衰的临床试验中发挥重要在今后舒张性心衰的临床试验中发挥重要作用，因为
15、舒张性心衰仍缺乏合适的诊断标准。作用，因为舒张性心衰仍缺乏合适的诊断标准。18 右心衰竭右心衰竭 在一些伴有右心室压力负荷增高或结构在一些伴有右心室压力负荷增高或结构异常的疾病（原发性肺动脉高压、肺心异常的疾病（原发性肺动脉高压、肺心病、肺栓塞、先心病和致心律失常性右病、肺栓塞、先心病和致心律失常性右心室发育不全），心室发育不全），BNP浓度呈与右心室浓度呈与右心室功能不全程度呈比例的增高。功能不全程度呈比例的增高。但但BNP升高的程度不及导致左心室功能升高的程度不及导致左心室功能不全者。不全者。19 BNP作为诊断工具的局限性作为诊断工具的局限性 病人有时会合并其它疾病（肺炎合并失代偿心病人
16、有时会合并其它疾病（肺炎合并失代偿心衰）。因此，高浓度衰）。因此，高浓度BNP虽然对失代偿性心衰虽然对失代偿性心衰的诊断具有很高的特异性，但仍不能排除其它的诊断具有很高的特异性，但仍不能排除其它重要疾病的存在。重要疾病的存在。慢性心衰病人即使在足够的治疗后仍可有持续慢性心衰病人即使在足够的治疗后仍可有持续增高的增高的BNP浓度，确切的诊断可能需要进行基浓度，确切的诊断可能需要进行基线线BNP的比较，而不是按事先规定的阈值来诊的比较，而不是按事先规定的阈值来诊断。断。20 BNP作为诊断工具的局限性作为诊断工具的局限性 在无症状者，在无症状者，BNP轻度增高对诊断左心室功能轻度增高对诊断左心室功能不全缺乏特异性，因为一些其它疾病也会存在不全缺乏特异性，因为一些其它疾病也会存在BNP的轻度甚至中度增高，如右心室功能不全的轻度甚至中度增高，如右心室功能不全和左心室肥厚。和左心室肥厚。在考虑用在考虑用BNP作无症状病人的筛选时，还要注作无症状病人的筛选时，还要注意意BNP的正常值尚随年龄、性别和测定方法而的正常值尚随年龄、性别和测定方法而有所不同。有所不同。21 BNP 作为预后判断指标：心衰
