1、-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类及其内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类及其复方制剂与合理用药复方制剂与合理用药 第一部分第一部分 一、一、-内酰胺酶抑制剂概述内酰胺酶抑制剂概述 二、典型二、典型-内酰胺酶抑制剂介绍内酰胺酶抑制剂介绍-舒普深舒普深 三、其他三、其他-内酰胺酶抑制剂简介内酰胺酶抑制剂简介 第二部分第二部分 一、碳青霉烯类概述一、碳青霉烯类概述 二、典型碳青霉烯类介绍二、典型碳青霉烯类介绍-泰能泰能 三、其他碳青霉烯类简介三、其他碳青霉烯类简介 主要内容主要内容 一、一、-内酰胺酶抑制剂概述内酰胺酶抑制剂概述 -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂(-Lactamase inhibitors)是是一类
2、新的非典型的一类新的非典型的-内酰胺类药物。质粒传递内酰胺类药物。质粒传递产生产生-内酰胺酶，致使一些药物内酰胺酶，致使一些药物-内酰胺环水内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的解而失活，是病原菌对一些常见的-内酰胺类内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要方式。为了克服这种耐药性，除了研制具有耐方式。为了克服这种耐药性，除了研制具有耐酶性能的新抗生素外，还发现了酶性能的新抗生素外，还发现了-内酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂类药物。制剂类药物。80%80%因产因产-内酰胺酶内酰胺酶 8%8%因靶蛋白亲和力改变因靶蛋白亲和力改变 12%12%因外膜通透障
3、碍因外膜通透障碍 中国临床药理学杂志中国临床药理学杂志.1998.1998；1414（1 1）：）：5353 -内酰胺类抗生素疗效降低的原因内酰胺类抗生素疗效降低的原因 1.1.-内酰胺酶抑制剂分类内酰胺酶抑制剂分类 按作用性质分按作用性质分 可逆性竞争：甲氧西林、异噁唑类青霉素等可逆性竞争：甲氧西林、异噁唑类青霉素等 不可逆性竞争：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦不可逆性竞争：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦 按化学结构分按化学结构分 氧青霉素类：克拉维酸氧青霉素类：克拉维酸 青霉烷砜类：舒巴坦、他唑巴坦青霉烷砜类：舒巴坦、他唑巴坦 -内酰胺抗生素的分类内酰胺抗生素的分类 NSO1234567Penam
4、NSO1234567PenemNO1234567CarbapenemNSONO123456781234CefmMonobactam青霉烷 青霉烯 碳青霉烯 头孢烯 单环-内酰胺氧青霉素类氧青霉素类 克拉维酸（棒酸）克拉维酸（棒酸）Clavulanic Acid NOHOOHCOOHH【性状性状】：无色针状结晶，易溶于水，水溶液不稳定。：无色针状结晶，易溶于水，水溶液不稳定。2.2.结构式、性状结构式、性状 青霉烷砜类青霉烷砜类 舒巴坦舒巴坦 SulbactamSulbactam NSHCOOHOCH3CH3OO他唑他唑巴坦巴坦 TazobactamTazobactam NSNNNCH3HOOO
5、COOH3.3.药理作用及机制药理作用及机制（以克拉维酸为例）（以克拉维酸为例）克拉维酸，第一个用于临床的广谱克拉维酸，第一个用于临床的广谱-内酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂，由棒状链霉素制剂，由棒状链霉素（Streptomyces clavuligerus）所所产生，常用其钾盐，本身仅有微弱的抗菌活性，产生，常用其钾盐，本身仅有微弱的抗菌活性，但可但可与大多数与大多数-内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物，内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物，抑制抑制-内酰胺酶活性，内酰胺酶活性，从而使不耐酶的青霉素类或头从而使不耐酶的青霉素类或头孢菌素类抗生素免遭酶的破坏，增强抗菌活性并扩展孢菌素类抗生素免遭酶的
6、破坏，增强抗菌活性并扩展抗菌谱。单独应用无效，需与青霉素类及头孢菌素类抗菌谱。单独应用无效，需与青霉素类及头孢菌素类药物合用，可大大减少后两者的剂量。不仅对葡萄球药物合用，可大大减少后两者的剂量。不仅对葡萄球菌的酶有作用，且而对对多种革兰阴性杆菌所产生的菌的酶有作用，且而对对多种革兰阴性杆菌所产生的酶也有作用。酶也有作用。克拉维酸的作用机制克拉维酸的作用机制 NOHOOHCOOHHEnz-SerOHHNOHOHCOOHHEnz-SerOONOOHCOOHHEnz-SerOOH2+NOOHCOO-HEnz-SerOOH2+NOOHCOO-HEnz-SerOONuEnzEnz-SerOONuEnz
7、克拉维酸：克拉维酸：金葡、肠杆、淋病奈瑟菌金葡、肠杆、淋病奈瑟菌强（质粒介导）强（质粒介导）肺炎杆、变形杆、脆弱杆肺炎杆、变形杆、脆弱杆快（染色体介导）快（染色体介导）沙门菌属、铜绿假单胞菌沙门菌属、铜绿假单胞菌差（染色体介导）差（染色体介导）舒巴坦：舒巴坦：抑酶谱广，对金葡、产酶抑酶谱广，对金葡、产酶G杆菌作用杆菌作用克拉维酸克拉维酸 他唑巴坦：他唑巴坦：酶抑制最强，对铜绿假单胞菌有效。酶抑制最强，对铜绿假单胞菌有效。4 4、临床应用、临床应用 5.5.-内酰胺酶抑制剂共同特点内酰胺酶抑制剂共同特点 本身没有或只有较弱抗菌活性；本身没有或只有较弱抗菌活性；与与-内酰胺酶呈不可逆结合，需与其他
8、内酰胺酶呈不可逆结合，需与其他-内内酰胺类药物联应用；酰胺类药物联应用；对不产酶细菌无效；对不产酶细菌无效；与其配伍的抗生素联合应用，二者药代动力与其配伍的抗生素联合应用，二者药代动力学特征需相似学特征需相似-协同；协同；细菌产酶情况变化，种类细菌产酶情况变化，种类，耐药程度，耐药程度，该类药结合能力、酶抑制效果该类药结合能力、酶抑制效果。二、典型-内酰胺酶抑制剂介绍【商品名称商品名称】舒普深舒普深【通用名称通用名称】注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠【英英 文文 名名】Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium for Injection【
9、成成 份份】头孢哌酮钠头孢哌酮钠舒巴坦钠（舒巴坦钠（1：1）舒普深化学结构舒普深化学结构【性性 状状】本品为白色或类白色的粉末。本品为白色或类白色的粉末。头孢哌酮：头孢哌酮：第三代头孢菌素，主要作用于青霉素结第三代头孢菌素，主要作用于青霉素结合蛋白合蛋白(PBPs)，妨碍粘肽形成，抑制细菌细胞壁，妨碍粘肽形成，抑制细菌细胞壁合成。合成。舒巴坦：舒巴坦：本身抗菌活性弱，与本身抗菌活性弱，与-内酰胺酶不可逆性内酰胺酶不可逆性结合，保护结合，保护-内酰胺类抗生素免受内酰胺类抗生素免受-内酰胺酶水内酰胺酶水解破坏，与头孢哌酮合用可产生明显协同作用，因解破坏，与头孢哌酮合用可产生明显协同作用，因此敏感菌
10、株对本复方制剂敏感性较单用头孢哌酮更此敏感菌株对本复方制剂敏感性较单用头孢哌酮更强。强。【药理作用药理作用】【适应症适应症】&【抗菌谱抗菌谱】【适应症适应症】用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、腹膜炎、胆囊用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其他腹腔内感染、败血症、脑膜炎、皮肤软组织感炎、胆管炎和其他腹腔内感染、败血症、脑膜炎、皮肤软组织感染、骨骼及关节感染、盆腔炎、子宫内膜炎、淋病及其他生殖系染、骨骼及关节感染、盆腔炎、子宫内膜炎、淋病及其他生殖系统感染。统感染。【抗菌谱抗菌谱】G需氧菌：金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，化脓链球菌等；需氧菌：金黄色葡萄球菌，肺炎链
11、球菌，化脓链球菌等；G需氧菌：肠杆菌科，流感嗜血杆菌，沙门菌属、志贺菌等；需氧菌：肠杆菌科，流感嗜血杆菌，沙门菌属、志贺菌等；厌氧菌：厌氧菌：G杆菌（拟杆菌属），杆菌（拟杆菌属），G、G球菌（消化链球球菌（消化链球 菌），菌），G杆菌（梭状芽孢杆菌）等。杆菌（梭状芽孢杆菌）等。【用法用量用法用量】皮试，静脉滴注。先用皮试，静脉滴注。先用5%葡萄糖注射液或氯化钠葡萄糖注射液或氯化钠注射液适量溶解，然后再用同一溶媒稀释至注射液适量溶解，然后再用同一溶媒稀释至50100ml供静脉滴注，滴注时间为供静脉滴注，滴注时间为3060分钟。分钟。成人：成人：常用量一日常用量一日24g，严重或难治性感染可增至一
12、，严重或难治性感染可增至一日日8g。分等量每。分等量每12小时静脉滴注小时静脉滴注1次。舒巴坦每日最高次。舒巴坦每日最高剂量不超过剂量不超过4g。儿童：儿童：常用量一日常用量一日4080mg/kg，等分，等分24次滴注。严次滴注。严重或难治性感染可增至一日重或难治性感染可增至一日160mg/kg。等分。等分24次滴次滴注。新生儿出生第一周内，应每隔注。新生儿出生第一周内，应每隔12小时给药小时给药1次。舒次。舒巴坦每日最高剂量不超过巴坦每日最高剂量不超过80mg/kg。【药代动力学药代动力学】静脉注射本品（静脉注射本品（1g头孢哌酮，头孢哌酮，1g舒巴坦）舒巴坦）5分钟后，分钟后，头孢哌酮和舒
13、巴坦的平均血药峰浓度头孢哌酮和舒巴坦的平均血药峰浓度（Cmax）分别为分别为236.8mg/L和和130.2mg/L，蛋白结合率分别为，蛋白结合率分别为70%93%和和38%，血消除半衰期（，血消除半衰期（t1/2）分别为分别为1.7小时和小时和1小时。广泛分布于体内各组织体液中，包括胆汁、小时。广泛分布于体内各组织体液中，包括胆汁、皮肤、阑尾、输卵管、卵巢、子宫等。该药主要经肾皮肤、阑尾、输卵管、卵巢、子宫等。该药主要经肾排泄，排泄，所给剂量的约所给剂量的约25%头孢哌酮和头孢哌酮和84%舒巴坦随舒巴坦随尿排泄，余下的大部分头孢哌酮经胆汁排泄尿排泄，余下的大部分头孢哌酮经胆汁排泄。多次给。多
14、次给药后两种成分的药动学参数无明显变化，每药后两种成分的药动学参数无明显变化，每812小时小时给药给药1次未发现药物蓄积作用。次未发现药物蓄积作用。【不良反应不良反应】1胃肠道反应：稀便、轻度腹泻、恶心、呕吐等。胃肠道反应：稀便、轻度腹泻、恶心、呕吐等。2过敏反应：斑丘疹、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多、药物过敏反应：斑丘疹、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多、药物 热。这些过敏反应易发生在有过敏史，特别是对青霉素过热。这些过敏反应易发生在有过敏史，特别是对青霉素过敏的患者中。敏的患者中。3血液系统血液系统:N、Hb 、PLT 、嗜酸性粒细胞、嗜酸性粒细胞(E)、低凝血酶原血症等。、低凝血酶原血症等。4实验室
15、检查：实验室检查：ALT、AST、碱性磷酸酶、碱性磷酸酶(ALP)和和血胆红素血胆红素(STB)，BUN或或Cr，多呈一过性。，多呈一过性。5其他反应：头痛、发热、寒战、注射部位疼痛及静脉炎、其他反应：头痛、发热、寒战、注射部位疼痛及静脉炎、菌落失调等。菌落失调等。【禁禁 忌忌】&【注意事项注意事项】【禁禁 忌忌】对青霉素类、舒巴坦、头孢哌酮或其他头孢菌素类对青霉素类、舒巴坦、头孢哌酮或其他头孢菌素类过敏患者过敏患者禁用禁用。【注意事项注意事项】1对青霉素类抗生素过敏患者禁用。对青霉素类抗生素过敏患者禁用。2如应用本品时，一旦发生过敏反应，需立即停药。如发如应用本品时，一旦发生过敏反应，需立即
16、停药。如发生过敏性休克，需立即就地抢救，予以肾上腺素、保持呼吸道通生过敏性休克，需立即就地抢救，予以肾上腺素、保持呼吸道通畅、吸氧、糖皮质激素及抗组胺药等紧急措施。畅、吸氧、糖皮质激素及抗组胺药等紧急措施。3肝、肾功能减退及严重胆道梗阻的患者，使用本品时需肝、肾功能减退及严重胆道梗阻的患者，使用本品时需调整用药剂量与给药间期，并应监测血药浓度。调整用药剂量与给药间期，并应监测血药浓度。4部分病人用本品治疗可引起维生素部分病人用本品治疗可引起维生素K缺乏和低凝血酶原血缺乏和低凝血酶原血症，用药期间应进行出血时间、凝血酶原时间监测。同时应用维症，用药期间应进行出血时间、凝血酶原时间监测。同时应用维生素生素K1可防止出血现象的发生。可防止出血现象的发生。【注意事项注意事项】5 5在使用本品进行较长时间治疗时，应定期检查患者肝、在使用本品进行较长时间治疗时，应定期检查患者肝、肾、血液等系统功能。对于新生儿，尤其是早产儿和其他婴儿肾、血液等系统功能。对于新生儿，尤其是早产儿和其他婴儿特别重要。同时也应防止引起二重感染。特别重要。同时也应防止引起二重感染。6 6患者在应用本品时应避免饮用含有酒精的
