1、 新药药代动力学中的若干问题新药药代动力学中的若干问题 孙孙 瑞瑞 元元 241001 241001 安徽安徽 芜湖芜湖 皖南医学院皖南医学院 05530553-57383505738350 一一 新药药代学的现行规定新药药代学的现行规定 1 1 动物药代动物药代 化学药化学药,生物药生物药:(:(资料资料27)27)1 1类全新类全新:单次单次(3(3个剂量个剂量),),多次多次,口服者加食物影响口服者加食物影响.CTCT曲线曲线,药代特征药代特征,药代参数药代参数,组织分布组织分布,血浆蛋白结合血浆蛋白结合.消除消除(尿尿,粪粪,胆胆),),结构转化结构转化,药酶影响药酶影响.4 4类改根
2、类改根:单次为主单次为主.2 2类新途类新途,5,5类改根类改根 (第第2020条说明条说明)速速,缓缓,控释者控释者,做单次多次做单次多次 中药中药,天然药天然药:(:(资料资料28)28)1,41,4类类:新单体有效成分新单体有效成分:同化学药同化学药 6 6类类:(:(第第8,9 8,9 项说明项说明,未提动物药代未提动物药代)2 2 人体药代人体药代 化学药化学药,生物药生物药:1 1类全新类全新:全做全做,单次单次,多次多次,3,3个剂量个剂量+临床临床 2 2类新途类新途:同上同上+临床临床 3 3类国内新类国内新:单次单次,多次多次,(,(临床剂量临床剂量)+)+临床临床 4 4
3、类改根类改根:同上同上 +临床临床 5 5类改剂类改剂:特释做单次多次药代对比特释做单次多次药代对比 +临床临床 中药中药,天然药天然药:1 1类中有效成分单体类中有效成分单体:全做全做,同化学药同化学药 *己获境外上市许可者己获境外上市许可者:做人体药代做人体药代 +临床临床 二二 药代学的基础背景药代学的基础背景 1 1 药代学药代学 药物代谢动力学药物代谢动力学,药动学药动学,PK,PK 研究药物的吸收研究药物的吸收(A),(A),分布分布(D),(D),化学转化化学转化(M),(M),消除消除(E)(E)等体内过程的规律等体内过程的规律(ADME).ADME).2 2 临床意义临床意义
4、 保障用药的有效性和安全性保障用药的有效性和安全性 I I期期:决定给药方案决定给药方案,用法用法,用量用量,间隔时间间隔时间 证实速释证实速释,缓释缓释,控释特征控释特征.IIII期期:肝功差肝功差,肾功差肾功差,老人老人,进食影响进食影响 IIIIII期期:种族种族,代谢物代谢物,对药酶的干扰对药酶的干扰 3 C-T 曲线曲线 IV-1室室 NV-2室室 NV-1室室 IV-2室室 4 4 房室模型房室模型 一室模型一室模型 二室模型二室模型 kaka-吸收速率常数吸收速率常数 ke,k10ke,k10-消除速率常数消除速率常数 k12k12-1 1室到室到2 2室的室的k k21k k2
5、1-2 2室到室到1 1室的室的k k VdVd-表观分布容积表观分布容积 V1V1-1 1室的分布容积室的分布容积 ka ke ka k10 k21 k12 Vd V2 V1 5 5 药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义 1 1吸收吸收 AUC AUC 反映吸收程度反映吸收程度 KaKa反映吸收速度反映吸收速度 2 2分布分布 Vd Vd 是表观分布容积是表观分布容积.VdVd接近接近0.1 L/kg0.1 L/kg说明药物主要在血中说明药物主要在血中 Vd1 L/kgVd1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象则说明该药有脏器浓集现象 3 3消除消除 包括排泄及代谢包括排泄及代谢,ke
6、,ke,是消除速率常数是消除速率常数 T T1/21/2,T,T1/21/2,CL,CL反映药物的消除速度反映药物的消除速度.4 4尿排率尿排率 过大者过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者过小者,提示代谢为主提示代谢为主,肝功不佳时慎用肝功不佳时慎用 该药易出现药物相互干扰该药易出现药物相互干扰,联用时应注意联用时应注意 5 5个体差异个体差异 AUC,VdAUC,Vd及及T T1/21/2的变异系数大于的变异系数大于50%50%者者,临床用药时应注意剂量调控临床用药时应注意剂量调控.AUC*AUC AUC*+AUC+四种曲线下面积四种曲线下面积 AUC C
7、max,Tmax Cp,Tp C=D/Vd Vd=D/C Vd=C=D/Vd Vd=D/C Vd=体内药量体内药量/血中浓度血中浓度 动物体重动物体重10kg10kg A A药药10mg iv,10mg iv,血浓血浓 1mg/L,Vd=10L(1 L/kg)1mg/L,Vd=10L(1 L/kg)药物全身分布药物全身分布 B B药药10mg iv,10mg iv,血浓血浓10mg/L,Vd=1L(0.1 L/kg)10mg/L,Vd=1L(0.1 L/kg)药物只在血中药物只在血中 C C药药10mg iv,10mg iv,血浓血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg)0.1mg
8、/L,Vd=100L(10 L/kg)药物浓集到某脏器药物浓集到某脏器 实际上实际上10kg10kg动物不可能是动物不可能是1L1L或或100L100L的容积的容积,故称故称”表观分布容积表观分布容积”Vd Vd 表观分布容积表观分布容积 C-T曲线曲线 lnC-T曲线曲线 一室一室(少见少见)二室二室(多数药物多数药物)三室三室(与内源物相近者与内源物相近者)在在lnClnC-T T曲线中曲线中,便于直观分辨房室情况便于直观分辨房室情况.决定用药间隔的半衰期决定用药间隔的半衰期:一室一室T T1/21/2,二室二室T T1/21/2,三室三室T T1/21/2 现主张统一用现主张统一用T T
9、1/2z 1/2z 终末半衰期终末半衰期 6 6 数据的选择数据的选择 1)AUC 1)AUC：有四种：有四种 AUC(0AUC(0-t)t)梯形计算值梯形计算值 AUC(0AUC(0-)梯形计算值梯形计算值 AUC*(0AUC*(0-t)t)积分拟合值积分拟合值 AUC*(0AUC*(0-)积分拟合值积分拟合值 2)Cmax:2)Cmax:有两种有两种 实测值实测值(Cmax)(Cmax),拟合值拟合值(Cp)(Cp)3 3)Tmax:Tmax:有两种有两种 实测值实测值(Tmax)(Tmax),拟合值拟合值(Tp)(Tp)4 4)Vd:Vd:有两种有两种 以以kgkg计算计算,如如 2 L
10、/kg2 L/kg 以人计算以人计算,如如 120 L120 L 7 7 主要参数主要参数 1)1)房室模型参数房室模型参数 血样血样 静注静注:零时血浓零时血浓(C(C0 0)Ke T)Ke T1/21/2 Vd Cl AUC Vd Cl AUC 非静注非静注:Cp Tp Ka Ke T:Cp Tp Ka Ke T1/21/2 Vd Cl AUCVd Cl AUC 符合二房室模型者符合二房室模型者,还应报告还应报告 T T1/21/2 T T1/21/2 尿样尿样 排出累加曲线排出累加曲线,尿排总量尿排总量,尿排率尿排率 2)2)非房室模型非房室模型(统计距统计距)参数参数 FDAFDA规定
11、要报规定要报,DFDA,DFDA规定生物利用度要报规定生物利用度要报 不受房室数的限制不受房室数的限制,客观性强客观性强,信息量少信息量少 AUC(Area Under Curve)AUC(Area Under Curve)是梯形法计算的曲线下面积是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比与吸收量正比 MRT(Mean Residence Time)MRT(Mean Residence Time)是平均滞留时间是平均滞留时间.与终末半衰期类似与终末半衰期类似.VRT(Variance of Residence Time)VRT(Variance of Residence Time)是滞留时间的方差
12、是滞留时间的方差 MAT(mean adsorption Time)MAT(mean adsorption Time)是平均吸收时间是平均吸收时间.与吸收半衰期类似与吸收半衰期类似.3)3)非线性模型的参数非线性模型的参数 某些药物的消除有限速因素某些药物的消除有限速因素,当浓度很高时只能当浓度很高时只能限速消除限速消除,不能按浓度比例消除不能按浓度比例消除,称为称为”非线性药代非线性药代“其模型方程是米氏方程其模型方程是米氏方程:dC/dt=-Vm*C/(Km+C)其药代学特征是其药代学特征是:静注的静注的lnC-T曲线曲线 开始血药浓度呈曲线下降开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线后来
13、逐渐转成直线 其药代参数是其药代参数是:Vm 最大消除速率最大消除速率,反映限速时的消除速率反映限速时的消除速率 Km 米氏常数米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度反映曲线转变中点的血药浓度 ln C-T曲线 C-T曲线 线性线性 C-T图上恒图上恒为曲线为曲线 线性线性 lnC-T图上图上恒为直线恒为直线 非线性非线性 lnClnC-T T图上图上 曲线为主曲线为主,低段低段趋趋直线直线 非线性非线性 C-T图上图上 直线为主直线为主,低段趋曲线低段趋曲线 9 9 药代动力学特征药代动力学特征 线性或非线性动力学的比较线性或非线性动力学的比较 线性线性 非线性非线性 AUC AUC 与剂量呈
14、直线关系与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加与剂量呈超比例增加 T T1/2 1/2 基本不变基本不变 大剂量时大剂量时,T,T1/21/2延长延长 Cmax Cmax 与剂量基本呈正比与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加与剂量呈超比例增加 模型模型 房室模型房室模型 非线性模型非线性模型 动力学动力学 一级动力学一级动力学 零级动力学零级动力学 C C-T T图图 曲线曲线 直线直线 lnClnC-T T图图 直线直线 曲线曲线 消除特点消除特点 恒比消除恒比消除 恒量消除恒量消除 浓度变化浓度变化 无关无关 高段非线性高段非线性,
15、低段趋线性低段趋线性 药物药物 多数药物多数药物 少数药物少数药物 9 9 药代动力学特征药代动力学特征 线性或非线性动力学的比较线性或非线性动力学的比较 线性线性 非线性非线性 AUC AUC 与剂量呈直线关系与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加与剂量呈超比例增加 T T1/2 1/2 基本不变基本不变 大剂量时大剂量时,T,T1/21/2延长延长 Cmax Cmax 与剂量基本呈正比与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加与剂量呈超比例增加 模型模型 房室模型房室模型 米氏方程模型米氏方程模型 动力学动力学 一级动力学一级动力学 非线
16、性动力学非线性动力学 先零级先零级,后一级后一级 C C-T T图图 曲线曲线 先直线后曲线先直线后曲线 lnClnC-T T图图 直线直线 先曲线后直线先曲线后直线 药物药物 多数药物多数药物 少数药物少数药物 (二二)样本浓度测定样本浓度测定 1 1 方法学论证方法学论证 方法学探索试验的报告方法学探索试验的报告 标准品及内标的来源和纯度标准品及内标的来源和纯度 标准曲线标准曲线 线性范围线性范围,涵盖实测浓度涵盖实测浓度.R.R 灵敏度灵敏度 最低检出限最低检出限,能测能测3 3-5 5个个t t1/2,1/2,或峰值的或峰值的1/101/10 特异性特异性 干扰峰能分开干扰峰能分开 精密度精密度 日内及日间差异日内及日间差异(3(3个浓度个浓度X5X5次次,RSD15%),RSD15%)准确度准确度(相对回收率相对回收率)3)3个浓度个浓度X3X3次次,RSD15%,RSD50%50%稳定性稳定性 样本保存条件及时间的论证样本保存条件及时间的论证 可靠性可靠性 随行标准曲线随行标准曲线,质控管质控管,生物法重复生物法重复2 2次次 规范性规范性 图谱整理图谱整理,按规定的统一编
