1、乙肝母婴传播的阻断乙肝母婴传播的阻断 北京地坛医院北京地坛医院 妇产科刘敏妇产科刘敏 目前乙型肝炎病毒的母婴垂直目前乙型肝炎病毒的母婴垂直传播仍是一个世界性卫生问题传播仍是一个世界性卫生问题。我国是乙型肝炎高发区我国是乙型肝炎高发区，母婴传母婴传播是我国乙型肝炎病毒播是我国乙型肝炎病毒（HBVHBV）感染的主要途径之一感染的主要途径之一。因此因此，阻阻断断HBVHBV的母婴传播是预防乙型肝的母婴传播是预防乙型肝炎的重要环节炎的重要环节。目录 乙肝病毒感染的特征乙肝病毒感染的特征 乙肝母婴传播的机理乙肝母婴传播的机理 乙肝母婴传播的阻断乙肝母婴传播的阻断 乙肝病毒感染的特征乙肝病毒感染的特征 我
2、国是乙型肝炎的高流行区，慢性我国是乙型肝炎的高流行区，慢性HBVHBV感染者约感染者约1.21.2亿，估计有亿，估计有40%40%50%50%的感染者是因母婴传播感染的。的感染者是因母婴传播感染的。对于对于HBVHBV感染的母亲所生出的孩子如感染的母亲所生出的孩子如果不采取免疫阻断，将有果不采取免疫阻断，将有60%60%以上会以上会感染感染HBVHBV，而感染，而感染HBVHBV的时间是发展的时间是发展成慢性成慢性HBVHBV携带者的重要相关因素。携带者的重要相关因素。乙肝病毒感染的特征乙肝病毒感染的特征 宫内感染者几乎宫内感染者几乎100%100%发展为慢性发展为慢性HBVHBV携带者，新生
3、儿期感染为携带者，新生儿期感染为90%90%，2 2岁时感岁时感染为染为75%75%80%80%，3 35 5岁时为岁时为35%35%45%45%，6 61414岁时为岁时为25%25%，免疫力低下的成人为，免疫力低下的成人为3%3%5%5%。这些慢性。这些慢性HBVHBV携带者中，携带者中，25%25%以上将可能发展成慢性肝炎，肝硬化及肝细以上将可能发展成慢性肝炎，肝硬化及肝细胞性肝癌胞性肝癌 乙肝病毒感染的特征乙肝病毒感染的特征 正常成人感染正常成人感染HVBHVB后，形成持续性后，形成持续性感染的比例在感染的比例在5%5%以下。因而婴幼儿时以下。因而婴幼儿时期感染乙肝病毒是最危险的，阻断
4、期感染乙肝病毒是最危险的，阻断HBVHBV母婴传播对控制母婴传播对控制HBVHBV流行及其相流行及其相关疾病具有重要意义关疾病具有重要意义 乙肝母婴传播的机理乙肝母婴传播的机理 乙型肝炎病毒母婴传播的机理至今未能乙型肝炎病毒母婴传播的机理至今未能明确，可能的传播机理是明确，可能的传播机理是：宫内传播宫内传播 分娩过程的传播分娩过程的传播 产后的传播产后的传播 生殖细胞的传播生殖细胞的传播 乙肝母婴传播的机理乙肝母婴传播的机理 宫内传播宫内传播 分娩过程的传播分娩过程的传播 产后的传播产后的传播 生殖细胞的传播生殖细胞的传播 乙肝母婴传播的机理乙肝母婴传播的机理 宫内传播宫内传播 HBVHBV的
5、宫内感染是指胎儿在母亲体内生的宫内感染是指胎儿在母亲体内生长发育的过程中感染了母亲的长发育的过程中感染了母亲的HBVHBV。既往认。既往认为乙肝病毒宫内感染不会超过为乙肝病毒宫内感染不会超过5%5%，但自，但自2020世纪世纪8080年代以来由于诊断技术的更新、新年代以来由于诊断技术的更新、新生儿主动和被动免疫预防方法的应用，发现生儿主动和被动免疫预防方法的应用，发现HBVHBV的宫内感染发生率并非像过去认为的那的宫内感染发生率并非像过去认为的那样低。样低。乙肝母婴传播的机理乙肝母婴传播的机理 宫内传播宫内传播 对于携带对于携带HBVHBV母亲的高危新生儿，单母亲的高危新生儿，单用乙肝疫苗时用
6、乙肝疫苗时,HBV DNA,HBV DNA阳性母亲的婴儿阳性母亲的婴儿免疫失败率免疫失败率20%20%，即便联合高效价乙肝，即便联合高效价乙肝免疫球蛋白（免疫球蛋白（HBIGHBIG），仍有），仍有10%10%20%20%的婴儿阻断失败。这些免疫失败的婴儿大的婴儿阻断失败。这些免疫失败的婴儿大部分是母婴传播产前宫内感染引起的。我部分是母婴传播产前宫内感染引起的。我国文献报道的国文献报道的HBVHBV产前传播宫内感染率是产前传播宫内感染率是4.4%4.4%23.5%23.5%；而近年来有研究发现宫；而近年来有研究发现宫内感染的发生率可达内感染的发生率可达9.1%9.1%36.7%36.7%。乙肝
7、母婴传播的机理乙肝母婴传播的机理 宫内感染的时间一般认为主要发生在妊娠的中、晚期。宫内感染的发生机制存在两条途径:1.血源性 2.细胞源性途径 乙肝母婴传播的机理乙肝母婴传播的机理 血源性途径血源性途径：是指当发生先兆早产、胎盘早剥、羊膜腔穿刺、羊膜腔感染等情况时，引起胎盘微血管破裂，胎盘屏障破坏，致使母血进入胎儿使胎儿感染。乙肝母婴传播的机理乙肝母婴传播的机理 细胞源性途径细胞源性途径：是根据胎盘组织各层细胞的HBV感染率由母面向胎儿面逐渐降低，同时进入胎儿循环最后一层细胞（绒毛毛细血管内皮细胞）的HBV感染与宫内感染有非常显著联系,认为在胎盘内可能存在自母侧向胎儿侧“细胞转移”的过程。后来
8、也有人把这两种传播方式称之为：胎盘渗漏学说和胎盘感染学说。乙肝母婴传播的机理乙肝母婴传播的机理 影响HBV宫内感染的因素 母亲母亲HBVHBV复制的程度复制的程度 在乙肝病毒血清学标志物中在乙肝病毒血清学标志物中HBeAgHBeAg和和HBV DNAHBV DNA是反应病毒在是反应病毒在母体内复制活跃程度的指标。有学者在研究孕妇母体内复制活跃程度的指标。有学者在研究孕妇HBVHBV感染状感染状态与胎儿感染的关系时发现，态与胎儿感染的关系时发现，HBeAgHBeAg和和HBV DNAHBV DNA阳性孕妇引阳性孕妇引产胎儿产胎儿54.5%54.5%发生宫内感染，而发生宫内感染，而HBeAgHBe
9、Ag和和HBV DNAHBV DNA阴性、抗阴性、抗HBeHBe阳性孕妇胎儿宫内感染机率仅为阳性孕妇胎儿宫内感染机率仅为4.2%4.2%和和10%10%。孕妇血清。孕妇血清HBVHBV浓度反映母婴传播的强弱。母亲血中高滴度的浓度反映母婴传播的强弱。母亲血中高滴度的HBsAgHBsAg、HBeAgHBeAg、HBV DNAHBV DNA是宫内感染的高危因素，是宫内感染的高危因素，HBVHBV宫内感染率宫内感染率与母亲体内的与母亲体内的HBVHBV复制状态成正比。有研究发现，当孕妇血复制状态成正比。有研究发现，当孕妇血清清HBV DNAHBV DNA1 110106 6拷贝拷贝/ml/ml时，将减
10、少时，将减少30%30%的的HBVHBV母婴传母婴传播的危险。播的危险。乙肝母婴传播的机理乙肝母婴传播的机理 影响HBV宫内感染的因素 胎盘损伤和胎盘胎盘损伤和胎盘HBVHBV的感染的感染 胎盘损伤可导致母血进入胎儿血循环。早期研究显示胎盘损伤可导致母血进入胎儿血循环。早期研究显示宫内感染为先兆流产、早产、弓形虫感染等导致胎盘宫内感染为先兆流产、早产、弓形虫感染等导致胎盘屏障破坏、胎盘裂隙形成，使胎盘血管破损，母血混屏障破坏、胎盘裂隙形成，使胎盘血管破损，母血混入胎血而感染。因此，避免感染入胎血而感染。因此，避免感染HBVHBV的孕妇发生先兆的孕妇发生先兆流产、先兆早产、前臵胎盘出血、胎盘早剥
11、、羊膜腔流产、先兆早产、前臵胎盘出血、胎盘早剥、羊膜腔穿刺及由于生殖道感染而导致的羊膜腔感染等，对预穿刺及由于生殖道感染而导致的羊膜腔感染等，对预防防HBVHBV宫内感染有一定意义。近来的研究显示，胎盘宫内感染有一定意义。近来的研究显示，胎盘HBVHBV的感染，尤其是绒毛毛细血管内皮细胞的的感染，尤其是绒毛毛细血管内皮细胞的HBVHBV感感染与宫内感染有非常显著联系。染与宫内感染有非常显著联系。乙肝母婴传播的机理乙肝母婴传播的机理 影响HBV宫内感染的因素 母亲母亲HBVHBV的基因变异的基因变异 近些年来，近些年来，HBVHBV变异越来越引起人们的重视，变异越来越引起人们的重视，它与母婴传播
12、有着密切的联系。但关于它与母婴传播有着密切的联系。但关于HBVHBV基基因突变与宫内感染的关系目前的研究结论不一因突变与宫内感染的关系目前的研究结论不一。与一般人群相同，我国大多数孕妇感染。与一般人群相同，我国大多数孕妇感染HBVHBV的基因型为的基因型为C C型。有的研究显示前型。有的研究显示前S/SS/S区突变少区突变少的的HBVHBV更容易从母亲传播给胎儿，但也有研究更容易从母亲传播给胎儿，但也有研究显示宫内感染免疫失败的显示宫内感染免疫失败的7 7例儿童均发生例儿童均发生HBV SHBV S区的变异。故此问题尚需进一步研究。区的变异。故此问题尚需进一步研究。乙肝母婴传播的机理乙肝母婴传
13、播的机理 影响HBV宫内感染的因素 外周血单个核细胞（外周血单个核细胞（PBMCPBMC）HBVHBV感染感染 PBMCPBMC是是HBVHBV的肝外复制场所，母亲的肝外复制场所，母亲PBMC PBMC HBVHBV感染是感染是HBVHBV宫内感染的高危因素，甚至仅宫内感染的高危因素，甚至仅表现为新生儿表现为新生儿PBMC HBVPBMC HBV感染的现象。因此认感染的现象。因此认为，新生儿为，新生儿PBMCPBMC中检出中检出HBV DNAHBV DNA可能是宫内可能是宫内感染的标志。但感染的标志。但PBMCPBMC在在HBVHBV宫内感染中的作宫内感染中的作用尚未达成一致意见。用尚未达成一
14、致意见。乙肝母婴传播的机理乙肝母婴传播的机理 影响HBV宫内感染的因素 HBVHBV宫内感染的易感性宫内感染的易感性 研究发现人类白细胞抗原研究发现人类白细胞抗原DRDR区域基因区域基因DR3DR3、DR51DR51在宫内感染组的频率高于非宫内感染组，而在宫内感染组的频率高于非宫内感染组，而DR53DR53在在非感染组频率高于感染组，但差异无统计学意义。非感染组频率高于感染组，但差异无统计学意义。提示提示DR3DR3、DR51DR51可能是可能是HBVHBV宫内感染的易感基因，宫内感染的易感基因，DR53DR53可能有保护作用。还有研究显示宫内感染可能有保护作用。还有研究显示宫内感染HBVHB
15、V免疫失败儿童存在免疫失败儿童存在Th1Th1型和型和Th2Th2型细胞因子的特异性型细胞因子的特异性反应低下；肿瘤坏死因子反应低下；肿瘤坏死因子TNFTNF-a a基因基因-238238位点位点A A等位等位基因频率、基因频率、IFNIFN-r r基因基因+874+874位点位点A A基因，在宫内感染基因，在宫内感染HBVHBV经免疫接种失败者显著高于免疫接种有效者，经免疫接种失败者显著高于免疫接种有效者，提示其与提示其与HBVHBV宫内感染易感性有关。宫内感染易感性有关。乙肝母婴传播的机理乙肝母婴传播的机理 宫内感染机制十分复杂，宫内感染机制十分复杂，要得出确切的研究结果，还要得出确切的研
16、究结果，还需进行大量的工作。需进行大量的工作。乙肝母婴传播的机理乙肝母婴传播的机理 宫内感染的诊断宫内感染的诊断 从理论上讲，检测方法上以检测新生儿肝组织中的从理论上讲，检测方法上以检测新生儿肝组织中的HBV DNAHBV DNA最为准确，但这是不现实的。现在多数学者最为准确，但这是不现实的。现在多数学者认为脐血易受母血污染，不能真实反映认为脐血易受母血污染，不能真实反映HBVHBV宫内感染宫内感染的情况，主张新生儿出生后的情况，主张新生儿出生后24h24h内外周血内外周血HBsAgHBsAg和和HBV DNAHBV DNA作为诊断指标，也有学者提出外周血单核细作为诊断指标，也有学者提出外周血单核细胞（胞（PBMCPBMC）HBVHBV检测，可更全面的反映新生儿出生检测，可更全面的反映新生儿出生时的感染状况时的感染状况 。但也有人认为，新生儿感染。但也有人认为，新生儿感染HBVHBV后，后，HBsAgHBsAg需要在感染后需要在感染后30306060天才能转为阳性，并存在天才能转为阳性，并存在经胎盘转运的问题，故以出生后一个月为诊断时限。经胎盘转运的问题，故以出生后一个月为诊断时限。甚
