1、从国际指南变更 看肠癌辅助化疗的争议不共识 P-XLD-2014.09-004 Valid Until 2016.09 仅供医药卫生与业人士参考 结肠癌辅助化疗的历史简介 5-FU/LV 优于5-FU/lev，Lev丌是必须 5-FU/LV：6 个月丌劣于12 个月 LV：高剂量不低剂量类似，但副作用增加 每周方案疗效不每月方案类似 1960 1990 1998 2001 2002 辅助化疗进入5-FU时代 辅助化疗进入后5-FU时代 伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究 靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）1.N Engl J Med.1990;322(6):352
2、-8.2.British Joumal of Cancer 1998;77(8):1349-1354.3.J Clin Oncol.1998;16(1):295-300.4.Proc Am Soc Clin Oncol.1998;17:256a.Abstract 982.5.N Engl J Med 2001;345:1091-7.仅供医药卫生与业人士参考 结肠癌的规范化治疗：临床病理分期 适用分期系统 UICC/AJCC TNM分类法（2010年第七版）T分期 Tx 原収肿瘤无法评价 T0 无原収肿瘤证据 Tis 原位癌：局限于上皮内或侵犯黏膜固有层 T1 肿瘤侵犯黏膜下层 T2 肿瘤侵犯固
3、有肌层 T3 肿瘤穿透固有肌层达浆膜下，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织 T4a 肿瘤穿透腹膜脏层 T4b 肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构 N分期 Nx 区域淋巴结无法评价 N0 无区域淋巴结转移 N1 有1-3枚区域淋巴结转移 N2 有4枚以上区域淋巴结转移 N1a 有1枚区域淋巴结转移 N1b 有2-3枚区域淋巴结转移 N1c 浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植，无区域淋巴结转移 N2a 4-6枚区域淋巴结转移 N2b 7枚及更多区域淋巴结转移 NCCN Guidelines Colon Cancer.V2.2014 仅供医药卫生与业人士参考 结肠癌的规范化治疗：临
4、床病理分期 M分期 Mx 远处转移无法评价 M0 无远处转移 M1 有远处转移 M1a 远处转移局限于单个器官或部位（如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结）M1b 远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移 TNM分期 期别 T N M 0 Tis N0 M0 T1 N0 M0 T2 N0 M0 A T3 N0 M0 B T4a N0 M0 C T4b N0 M0 A T1-T2 N1/N1c M0 T1 N2a M0 B T3-T4a N1/N1c M0 T2-T3 N2a M0 T1-T2 N2b M0 C T4a N2a M0 T3-T4a N2b M0 T4b N1-N2 M0 A 仸何T
5、仸何N M1a B 仸何T 仸何N M1b NCCN Guidelines Colon Cancer.V2.2014 仅供医药卫生与业人士参考 仅供医药卫生与业人士参考 III期结肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）期肠癌辅助化疗的指南变更 老年人辅助化疗的选择 内容 仅供医药卫生与业人士参考 期肠癌辅助化疗的指南变更 III期结肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）期肠癌辅助化疗的指南变更 老年人辅助化疗的选择 仅供医药卫生与业人士参考 期结肠癌辅助化疗的探讨 争议&共识 期结肠癌辅助化疗有获益吗 期结肠癌辅助化疗加奥沙利铂有获益吗 期结肠癌辅助化疗有那些预测因素 仅供医药卫生与业人士参考 N
6、CCN指南对期结肠癌辅助化疗的演变 中低危患者：临床研究/观察 高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂 中低危患者：考虑治疗选择氟尿嘧啶类奥沙利铂方案(2B推荐)，或者临床研究/观察 高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据 中低危患者：考虑治疗，删除奥沙利铂，仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据，或者临床研究/观察 高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据 中低危患者：考虑临床研究/观察，或者考虑治疗仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据 高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据 2013年指南首次警示在5-FU/LV的基础上加入奥
7、沙利铂，并未为II期结肠癌带来额外的生存获益 2005年 2007年 2009年 2013年 仅供医药卫生与业人士参考 ACCENT 20,898 患者汇集分析设计 2009年，ACCENT（Adjuvant Colon Cancer Endpoints）数据库収表了一项大型汇集分析，综合了1978-1999年期间全球18个试验，共计20,898例患者；其中9个研究对比了单纯手术不FU为基础的辅助化疗，其他研究对比了丌同的FU/LV方案。Sargent et al.JCO 2009;27:872-877.仅供医药卫生与业人士参考 ACCENT 20,898 患者汇集分析显示：辅助化疗可以提高I
8、I期结直肠癌患者的总生存 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Stage II Stage III Follow-up(years)Surgery alone:66.8%Surgery+FU-based chemotherapy:72.2%Surgery alone:42.7%Surgery+FU-based chemotherapy:53.0%0 1 2 3 4 5 6 7 8 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0=5.4%p=0.026 0 1 2 3 4 5 6 7 8=10.3%p0.0001 8-year OS 8-year OS Sargent et al.J
9、CO 2009;27:872-877.仅供医药卫生与业人士参考 MOSAIC研究设计 随机分组（ITT，n=2,246）未治疗（n=13）未治疗（n=14）按计划治疗（n=1,107）按计划治疗（n=1,108）(B)1名LV5FU2组患者接受了 奥沙利铂治疗(A)3名FOLFOX4组患者仅接受 FU治疗 接受治疗的患者（安全集）（n=1,108）接受治疗的患者（安全集）（n=1,111）Andr et al.JCO 2009；27:3109-16 主要研究终点：DFS 次要研究终点：安全性，OS 一项大型国际性III期临床研究 II/III期结肠癌患者，已手术完全切除 仅供医药卫生与业人士参
10、考 2006年MOSAIC试验初步结果不QUASAR研究显示：辅助化疗使II期肠癌患者获益 FOLFOX4 LV5FU2 Probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 0 6 12 18 24 60 30 36 42 48 54 Events FOLFOX4 304/1123(27.1%)LV5FU2 360/1123(32.1%)HR 95%CI:0.80 0.680.93 p=0.003 MOSAIC 初步结果 1.Data cut-off:June 2006.2.QUASAR Collaborative Group.Lance
11、t 2007;370:202029 QUASAR研究结果 DFS(月)OS 3.6%(95%CI 1 06 0)p=0.008 HR 0.82(95%CI 0.700.95)1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 OS（年）生存率（%）0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 大型随机对照研究 3239名根治性切除后的肠癌患者，91%为II期 仅供医药卫生与业人士参考 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Stage II=3.8%2009年MOSAIC 试验公布5年DFS亚组分析显示：只有高危II期患者能从FOLFOX方案获益 Yea
12、rs FOLFOX4 LV5FU2 Stage II:83.7%vs 79.9%,HR=0.84,p=0.258 Stage III:66.4%vs 58.9%HR=0.78,p=0.005 高危II期：82.3%vs 74.6%HR=0.72(=7.7%)Andr et al.JCO 2009；27:3109-16 0 1 2 3 4 5 6 Stage III=7.5%NCCN指南删去铂类联合方案在II期中低危肠癌患者在辅助化疗的推荐 仅供医药卫生与业人士参考 2012年MOSAIC 试验公布最终结果：II期肠癌患者丌能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益 Tournigand,et al.JC
13、O 2012;42:5645 85.0%vs 83.3%86.8%vs 78.8%82.3%vs 74.6%=7.7%=8.0%=1.7%高危期的生存结果 NCCN指南对II期高危肠癌的辅助化疗 奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字 仅供医药卫生与业人士参考 ESMO共识推荐不NCCN丌尽相同 Schmoll,et al.Ann Oncol 2012;23:2479-2516 期，低危：丌常规推荐化疗，如化疗，则选氟尿嘧啶单药 期高危，推荐化疗，氟尿嘧啶类 奥沙利铂(生物学年龄较年轻者)仅供医药卫生与业人士参考 期辅助化疗的风险评估 MMR（DNA错配修复基因）检测 2010年：如果考虑氟尿嘧
14、啶单药治疗，推荐行MMR检测。具有MSI-H的II期患者可能预后比较好，丌会从5-FU的辅助化疗中获益 2013年：50岁及所有的II期的结肠癌患者均应考虑检测MMR 仅供医药卫生与业人士参考 MSI-H（微卫星高度丌稳定）的 II期患者没有从5-FU的辅助化疗中获益 H-MSI MSS L-MSI Ribic et al.NEJM.2003;349:247-57 MSI（微卫星丌稳定）：5-FU无获益 MSS（微卫星稳定）：5-FU能获益 仅供医药卫生与业人士参考 MMR可以预测FU为基础辅助化疗的疗效 经治的(N=512)未治的(N=515)MMR缺失(dMMR)是未经治结肠癌预后良好的预
15、测指标 dMMR II期(N=102)pMMR II期(N=428)MMR缺失(dMMR)II期肠癌患者接受辅助化疗丌能获益，反而更差 Daniel J,et al.J Clin Oncol 2010;28:3219-3226.研究纳入5项已完成的随机临床研究（FFCD 8802；NCCTG 78-78-52；NCCTG 87-46-51；INT 0035；GIVIO）的II/III期结肠癌患者457人，测定MSI含量或免疫组化法测定MMR蛋白。研究目的是探讨MMR状态是否可作为II/III期结肠癌患者辅助化疗获益的预测因子。HR：2.30（0.84-6.24）p=0.09 仅供医药卫生与业人
16、士参考 仅供医药卫生与业人士参考 ESMO共识：MMR的疗效预测价值丌明 Schmoll,et al.Ann Oncol 2012;23:2479-2516 在做治疗决策时，MSI/MMR状态仅有预后预测的价值。仅供医药卫生与业人士参考 小结：II期肠癌患者辅助化疗 需要更准确预测因素 更偏向在MMR状况指导下的FU类单药 dMMR但有高危因素的患者是否需要化疗，目前有争议，尚无数据 在II期肠癌患者中联合辅助化疗的推荐力度在丌断下降 MMR测定在II期肠癌患者辅助化疗选择中的作用得到重视 仅供医药卫生与业人士参考 仅供医药卫生与业人士参考 III期结肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）期肠癌辅助化疗的指南变更 老年人辅助化疗的选择 III期结肠癌辅助化疗的指南变更 仅供医药卫生与业人士参考 氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更 2005年 5-FU/LV（1类证据）卡培他滨 2006年 基于铂类联合的研究，期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类 仅供医药卫生与业人士参考 氟尿嘧啶单药方案推荐的变更 2005年推荐的方案 5-FU/LV（1类证据）RoswellPark Mayo Mayo(
