1、原料药（原料药（APIAPI）生产的起始）生产的起始 物料及有机溶剂的选择物料及有机溶剂的选择 原料药 指通过化学合成、半合成以及微生物发酵天然指通过化学合成、半合成以及微生物发酵天然产物分离获得，经过一个或多个化学单元反产物分离获得，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的应及其操作制成的,用于制造药物制剂的活用于制造药物制剂的活性成分，简称性成分，简称APIAPI（active active pharmaceuticalpharmaceutical ingredientingredient）。是用来促进药理学活动并在）。是用来促进药理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预疾病的诊
2、断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。构的一种物质。起始原料或中间体起始原料或中间体 合成反应合成反应 过滤过滤 萃取、分层萃取、分层 溶剂、试剂或催化剂溶剂、试剂或催化剂 脱色脱色 一般生产区一般生产区 D级洁净区级洁净区 过滤过滤 水解、分层水解、分层 脱色脱色 过滤过滤 结晶结晶 离心离心 过筛过筛 干燥干燥 包装包装 碱液碱液 盐酸盐酸 精制用溶剂精制用溶剂 冷纯化水冷纯化水 冷盐水冷盐水 母液母液 去回收塔去回收塔 有机层有机层 去回收塔去回收塔 有机层有机层 去回收塔去回收塔 化化 学学 原原 料料
3、药药 的的 典典 型型 工工 艺艺 流流 程程 基础化学药基础化学药品品 1 2 3 4 5 6 x-1 x 这两个生产步骤可能外包:由专业的精细化工厂合成 另外的 外包 这些都应该在内部 工厂完成制造!API 原料药的起始物料的选择 原料药的起始物料 原料药的起始物料是指一种原料、中间体或原料药，用来生产一种原料药，并且以主要结构片段的形式被结合进原料药结构中。原料药的起始物料一般来说有特定的化学特性和结构。起始物料的关键特点 化学名称、组成和结构明确化学名称、组成和结构明确 APIAPI的关键结构组件的关键结构组件 有商业来源有商业来源 理化性质明确，稳定性满足工艺的要求理化性质明确，稳定
4、性满足工艺的要求 有公认的制备方法可查，质量可控有公认的制备方法可查，质量可控 越接近越接近APIAPI的起始原料质控应当越严格的起始原料质控应当越严格 如何定义原料药的起始物料：结合 ICH Q7 指南，在注册资料申报前，技术、质量和注册部门应定义出大家一致认可的起始物料。因此在注册和企业内部文件中，起始物料的定义应相同。起始物料决策树可为如何定义起始物料提供一个有用的思路。当被定义的起始物料非常靠近原料药本身时，监管部门有理由要求企业提供起始物料的合成工艺和分析控制方法。同样，在供应原料药起始物料的商业合同中，应确定变更控制的有关要求。当起始物料的工艺路线、分析控制或者质量标准有任何重大变
5、更时，生产商应通知客户并得到客户的同意。当原料药的起始物料不需要按照 ICH Q7 定义的 GMP要求进行生产时，中间体或原料药的制造商应有一套系统来评估物料的供应商，原料药起始物料的供应商应具备合适的资质。原料药是否经过 化学合成 或半合成 是 是否有最终中间体 在鉴别,含量 和杂质分析方面 充分受控的 足够论据（参照ICH原料药 杂质指南）针对最终中间体前 一步中间体 问与上述同样问题 针对再往前一步中 间问上述同样问题 直到得到答案“是”为止 直到得到 答案“是”为止 最终中间体的前一步中间体为原料药的起始物料 此中间体为原料药的起始物料 此物料为原料药的起始物料 最终中间体为 原料药的
6、起始物料 原料药是否是经 发酵直接生产出的 详细描述生产操作、菌种和培养基 组成及标准，找出以 主要结构单元被结合进 原料药的组份 作为起始物料 原料药是否是经 天然源（动、植物源或草药）提取而来 原料药是否是由 矿石提炼而来？描述纯化操作和/或 基于科学原理（包括风险评估）确定原料药 起始物料的过程 是 否 否 否 是 是 是 否 否 否 是 是 是 原料药是否经过 化学合成 或半合成 是 是否有最终中间体 在鉴别,含量 和杂质分析方面 充分受控的 足够论据（参照ICH原料药 杂质指南）针对最终中间体前 一步中间体 问与上述同样问题 针对再往前一步中 间问上述同样问题 直到得到答案“是”为止
7、 直到得到 答案“是”为止 最终中间体的前一步中间体为原料药的起始物料 此中间体为原料药的起始物料 此物料为原料药的起始物料 最终中间体为 原料药的起始物料 原料药是否是经 发酵直接生产出的 详细描述生产操作、菌种和培养基 组成及标准，找出以 主要结构单元被结合进 原料药的组份 作为起始物料 原料药是否是经 天然源（动、植物源或草药）提取而来 原料药是否是由 矿石提炼而来？描述纯化操作和/或 基于科学原理（包括风险评估）确定原料药 起始物料的过程 是 否 否 否 是 是 是 否 否 否 是 是 是 ICH 为了严格管理药品,对药品的研制、开发、生产、销售、进口等进行审批，形成药品的注册制度。美
8、国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起了人用药物注册技术要求国际协调会议。(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书 处组成。秘书处设在日内瓦。ICH文件分为质量、安全性、有效性和综 合学科4类。质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、规格等），以“Q”表示，现已制定12个文件；我们在医药行业常提到的Q7就是其中一项。安全性（safe
9、ty，包括药理、毒理、药代 等试验），以“S”表示，现已制定11个文件。有效性（Efficacy，包括临床试验中的设 计、研究报告、GCP等），以“E”表示，现 已制定10个文件。综合学科（Multidisciplinary，包括术语、管理通讯等），以“M”表示，现已制定8个文件。起始原料的选择依据起始原料的选择依据 1.1.具有“巨大非药用市场”的起始原料具有“巨大非药用市场”的起始原料 指在一个化合物的全部市场中，用于指在一个化合物的全部市场中，用于原料药制备的市场份额仅占很小的部分，即原料药制备的市场份额仅占很小的部分，即该化合物在该化合物在 “药用起始原料”之外的市场中“药用起始原料”
10、之外的市场中已被广泛接受。已被广泛接受。如果该化合物作为“非药用起始原如果该化合物作为“非药用起始原料”具备的质量不足于保证原料药的质量要料”具备的质量不足于保证原料药的质量要求，需要对其进行了纯化处理以提高质量，求，需要对其进行了纯化处理以提高质量，那么那么该化合物的纯化过程应当与原料药的生该化合物的纯化过程应当与原料药的生产工艺过程资料一并提交。产工艺过程资料一并提交。2、不具有“巨大非药用市场”的起始原料、不具有“巨大非药用市场”的起始原料 (1)(1)该起始原料仅用于原料药的生产；该起始原料仅用于原料药的生产；(2)(2)为制备临床研究用的原料药，生产商必为制备临床研究用的原料药，生产
11、商必需亲自（或委托另一家公司）合成该起始原需亲自（或委托另一家公司）合成该起始原料；料；(3)(3)现有的起始原料生产商必需放大生产工现有的起始原料生产商必需放大生产工艺才能满足临床实验对原料药的需求；艺才能满足临床实验对原料药的需求；(4)(4)该起始原料的制备方法由该起始原料的制备方法由原料药的原料药的生产生产商提供并委托其它公司进行生产。商提供并委托其它公司进行生产。不具有“不具有“巨大非药用市场巨大非药用市场”起始原料的”起始原料的 选择原则选择原则 I I 工艺长度工艺长度 FDAFDA并未明确到底保留几步反应是可并未明确到底保留几步反应是可以接受的，而是强调以接受的，而是强调-工艺
12、步骤越长，起始原料质控的安全工艺步骤越长，起始原料质控的安全范围越宽范围越宽；并可以大大降低起始原料对原料药质并可以大大降低起始原料对原料药质量控制和安全性可能带来的风险。量控制和安全性可能带来的风险。II II 分离和纯化分离和纯化 作为起始原料的化合物应当是作为起始原料的化合物应当是经过分经过分离纯化的物质离纯化的物质。与未经处理的粗品相比，经过分离纯化与未经处理的粗品相比，经过分离纯化的起始原料大大降低了杂质或降解物可能对的起始原料大大降低了杂质或降解物可能对原料药质量造成的负面影响。原料药质量造成的负面影响。III III 杂质的引入杂质的引入 作为起始原料的化合物不应成为原料作为起始
13、原料的化合物不应成为原料药杂质的重要来源。药杂质的重要来源。判定标准为判定标准为-起始原料、起始原料中所含的杂质、起始原料、起始原料中所含的杂质、以及杂质的衍生物在原料药中的含量均不得以及杂质的衍生物在原料药中的含量均不得大于大于0.1%0.1%IV IV 结构的复杂程度结构的复杂程度 从质量控制的角度出发，起始原料的从质量控制的角度出发，起始原料的化学结构应当容易与其异构体或类似物相区化学结构应当容易与其异构体或类似物相区分。而且，结构复杂的化合物（如含有多个分。而且，结构复杂的化合物（如含有多个手性中心的化合物）一般需要通过复杂的合手性中心的化合物）一般需要通过复杂的合成工艺制得，因此也会
14、增加原料药的质量风成工艺制得，因此也会增加原料药的质量风险。险。基于以上原因，作为拟定的起始原基于以上原因，作为拟定的起始原料，其料，其化学结构中能够形成异构体或类似物化学结构中能够形成异构体或类似物的结构和官能团不宜过多的结构和官能团不宜过多！原料药生产有机试剂的选择 有机溶剂分类 第一类溶剂 第二类溶剂 第三类溶剂 第一类溶剂 是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内。如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2二氯乙烷（5ppm）、1，
15、1二氯乙烷（8ppm）、1，1，1三氯乙烷（1500ppm）。第二类溶剂 是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日用药10克计算的每日允许接触量如下表。溶剂名称 浓度（ppm）2甲氧基乙醇 50 氯仿 60 1，1，2三氯乙烯 80 1，2二甲氧基乙烷 100 1，2，3，4四氢化萘 100 2乙氧基乙醇 160 环丁砜 160 嘧啶 200 甲酰胺 220 正己烷 290 氯苯 360 二氧杂环己烷 380 乙腈 410 二氯甲烷 600 乙烯基乙二醇 620 N，N二甲基甲酰胺 880 甲苯 890 N，N二甲基乙酰胺 1090 甲基环己烷 1180 1，2二氯乙烯 1870 甲醇 30
16、00 二甲苯 2170 环己烷 3880 N甲基吡咯烷酮 4840 第三类溶剂 是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据。在无需论证的情况下，残留溶剂的量不高于0.5是可接受的，但高于此值则须证明其合理性。这类溶剂包括：戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1丙醇、2丙醇、1丁醇、2丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3甲基1丁醇、甲基异丁酮、2甲基1丙醇、乙酸丙酯。除上述这三类溶剂外，在药物、辅料和药品生产过程中还常用其他溶剂，如1，1二乙氧基丙烷、1，1二甲氧基甲烷、2，2二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸。这些溶剂尚无基于每日允许剂量的毒理学资料，如需在生产中使用这些溶剂，必须证明其合理性。
