1、急性白血病的诊治 主讲人 周延峰教授 山东中医药大学附属医院血液科 2010年9月 概述 急性白血病（acute leukemia）是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞大量增殖并抑制正常造血，广泛浸润肝、脾、淋巴结等脏器。据世界卫生组织2002 年统计,全球每年新发病例约30 万,死亡人数约22 万,居致命恶性肿瘤第九位。白血病的发病率在中国为417/10 万,在肿瘤中居第七位,是严重危害人类身体健康的恶性疾病之一。表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。急性白血病若不经特殊治疗，平均生存期仅3个月左右，短者甚至在诊断数天后即死亡。经过现代治疗，已有不少患者获得病情缓
2、解以至长期存活。病因 西医：西医：白血病的病因尚未完全阐明。较为公认的因素有：1、电离辐射：接受X线诊断与治疗、32P治疗、原子弹爆炸的人群白血病发生率高；2、化学因素：苯、抗肿瘤药如烷化剂和足叶乙甙等均可引起白血病 3、病毒：如一种C型逆转录病毒-人类T淋巴细胞病毒-可引起成人T细胞白血病；4、遗传因素：家族性白血病占白血病的7，同卵双生同患白血病的机率较其他人群高3倍，B细胞CLL呈家族性倾向；5、其他血液病：如慢性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合证、骨髓增生性疾病如原发性血小板增多症、骨髓纤维化和真性红细胞增多症、阵发性血红蛋白尿、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等血液病最终可能发展成急性白血病。中医
3、病因病机中医病因病机 1 邪毒炽盛：一般将外界致白血病因素统称为“邪毒”，包括各种理化因素、生物因素等。而这种邪毒进入机体后多能化热伤阴，因而又多将这种邪毒看作“火热之邪”，也有称“火毒”“热毒”者。邪毒在一定内因条件下侵入机体的脏腑经络，由表及里，如邪毒量少力弱，则起病较缓慢，即有一个潜伏期，或病情较轻。邪毒蕴积日久化热，耗气伤阴，因而病人早期常表现出气阴耗伤的症候，临床上将此期定为气阴兩虚型，为早期或轻型患者；邪毒入里，伤及气血，出现气血双亏症候，临床上称为气血双亏型；邪毒进一步发展，侵及营血，毒入骨髓或内陷心包，则出现壮热口渴，衄血发斑等热度炽盛表现，甚至神昏谵语，如不及时救治，则出现气
4、阴两竭，病入膏肓。此期称为热毒炽盛型。多在前两期的基础上病情恶化而成，也可因邪毒力强，或正气虚，邪毒可直接侵入营血，毒入骨髓而见热度炽盛之象，2 正气虚弱：邪毒之所以能够侵袭机体是由于正气虚弱所为，正如素问 评热论所说：“邪之所凑，其气必虚。”先天禀赋不足或后天失于濡养,劳倦、房劳过度、饥饱不节、内伤七情,伤及心、肝、脾、肾等脏腑,致气血紊乱,脏腑失调，正气虚弱，邪毒乘虚而入。3 血瘀 血瘀是病理产物也是致病因素之一。邪气侵袭机体，潜伏经络，阻碍气机运行，日久出现气滞，血随气行，气行则血行，气滞则血凝。4 痰凝：外感热邪或七情失调、气郁化火炼津成痰;饮食不节,脾胃受损,失于运化,酿湿生痰。中医
5、发病机制 1、因虚致病 从传统中医理论来看,因虚致病论顺理成章。“正气存内,邪不可干”;“邪之所凑,其气必虚”。正气亏虚,精气失守,肾不能主骨生髓移精于脏腑;五脏虚衰,虚邪贼风中肾损骨伤髓。因此,正虚是白血病发病的内在因素,患者先有体虚内伤,外邪才能乘虚而入,脏腑虚衰,精血失守为本,邪气内乘为标。2、因病致虚 本病好发于青少年原本气血旺盛，正气充壮，其表现为壮热口渴，肌衄，鼻衄，便血等实证，由于邪热未除，耗伤气血而出现虚证，为因病致虚。3、虚实夹杂 近年来,大多数学者从实践中总结认识到白血病既非单纯虚证,亦非单纯实证,而是虚实夹杂之证。本病的病理特点为正邪相争,本虚标实。正胜邪退,疾病可完全缓
6、解,邪胜正虚,疾病则复发或加重。分型 FAB分型 1976年法国(Franch)、美国(AInerican)和英国(Britain)等三国血细胞形态学专家讨论、制订了关于急性白血病的分型诊断标准，简称FAB分型。在此基础上，1988年天津白血病分类、分型讨论会建议试行以下分型法：可将急性非淋巴细胞白血病分成M1-M7共七个亚型，而急性淋巴细胞白血病则可依此标准分成L1-L3三型。（一）急性非淋巴细胞白血病（ANLL）可分为7个亚型；1、M1即急性粒细胞白血病未分化型，骨髓中原始粒细胞90（非幼红系细胞）。2、M2即急性粒细胞白血病部分分化型又分为2个亚型。M2a骨髓中原粒细胞占非幼红细胞的30
7、80，单核细胞20，早幼粒细胞以下阶段10。M2b骨髓中异常的原始及早幼粒细胞增多，以异常的中幼粒细胞增生为主，其胞核常有核仁，有明显的核浆发育不平衡，此类细胞30。3、M3即急性早幼粒细胞白血病，骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，占非幼红细胞的30，其胞核大小不一，胞浆中有大小不等的颗粒，又分二亚型；M3a为粗颗粒型，嗜苯胺兰颗粒粗大，密集甚或融合。M3b为细颗粒型，嗜苯胺兰颗粒密集而细小。4、M4即为粒单核细胞白血病，按粒和单核细胞形态不同，可包括下列四种亚型；M4a以原始和早幼粒细胞增生为主，原幼单和单核细胞占非红系细胞的20。M4b以原幼单核细胞增生为主，原始和早幼粒细胞占非红
8、系细胞的20。M4c原始细胞即具粒系，又具单核细胞系形态特征细胞30。M4Eo除上述特征外，有嗜酸颗粒粗大而圆。着色较深的嗜酸性粒细胞，占530。5、M5 为急性单核细胞白血病，又可分二个亚型；M5a 未分化型，骨髓原始单核细胞占非系细胞的80。M5b 部分分化型，其骨髓中原始和幼稚单核细胞占非红系细胞的30，原单核细胞80。6、M6 红白血病，骨髓中幼红系细胞50，且常有形态学异常，骨髓非红系细胞中的原始粒细胞（或原始幼单核细胞）30，血片中原粒（或原单）细胞5，骨髓中非红系细胞中原粒细胞（或原幼单）20。7、M7 巨核细胞白血病 未分化型 外周血有原巨核（小巨核）细胞；骨髓中原巨核细胞30
9、，原巨核细胞由组化电镜或单克隆抗体证实；骨髓造血细胞少时往往干抽，活检有原始和巨核细胞增多，网状纤维增加。分化型 骨随及外周血中以单园核和多园核病态巨核细胞为主。（二）急性淋巴细胞白血病分3种亚型如下：1）L1：原始和幼稚淋巴细胞以小细胞（直径12m）为主，治疗反应较好。2）L2：原始和幼稚淋巴细胞以大细胞（直径12m）为主，治疗反应相对较差。3）L3：原始和幼稚淋巴细胞大小较一致，以大细胞为主；胞浆量较多，深蓝色，空泡常明显，呈蜂窝状，亦称伯基特(Burkitt)性白血病，治疗缓解率很低。MICM分型 最近提出的临床特征结合细胞形态学(morphology)、免疫学(immunology)、
10、细胞遗传学(cytogenetics)、分子生物学(molecularbiology)(MICM分型)的WHO分型将使白血病的诊断分型更科学、更精确，对于指导临床个体化治疗和判断预后具有十分重要的意义。临床表现 起病急缓不一。起病隐袭和数周至数月内逐渐进展，或起病急骤。临床症状和体征由正常骨髓造血功能衰竭或白血病细胞浸润所致。1、贫血、贫血 常见面色苍白、疲乏、困倦和软弱无力，呈进行性发展，常见面色苍白、疲乏、困倦和软弱无力，呈进行性发展，与贫血严重程度相关。与贫血严重程度相关。2、出血、出血 半数以上患者有出血，程度轻重不一，部位可遍及全身，半数以上患者有出血，程度轻重不一，部位可遍及全身，
11、表现为瘀点、瘀斑，鼻出血，牙龈出血和月经过多、眼底出表现为瘀点、瘀斑，鼻出血，牙龈出血和月经过多、眼底出血等，出血主要是血小板明显减少，血小板功能异常、凝血血等，出血主要是血小板明显减少，血小板功能异常、凝血因子减少、白血病细胞浸润、细菌毒素等均可损伤血管而引因子减少、白血病细胞浸润、细菌毒素等均可损伤血管而引起出血。起出血。3、发热、发热 多数患者诊断时有程度不同的发热。白血病本身可以低热、盗汗，化疗后体温恢复，较高发热常提示继发感染，主要与成熟粒细胞明显减少相关。常见的感染是牙龈炎、口腔炎、咽峡炎、上呼吸道感染、肺炎、肠炎、肛周炎等，严重感染有败血症等。最常见的致病菌为大肠杆菌、克雷伯菌属
12、、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属、肠球菌属、肠杆菌属等细菌感染，以及真菌、病毒、原虫等感染。4、浸润 1）淋巴结和肝脾大 急淋较急非淋多见，肿大程度也较显著。纵隔淋巴结肿大多见于T细胞急淋。2）骨骼和关节疼痛 常有胸骨下端压痛。白血病细胞浸润关节、骨膜或在髓腔内过度增殖可引起骨和关节痛，儿童多见，急淋较急非淋常见且显著。骨髓坏死时可出现骨骼剧痛。3)皮肤和粘膜病变 急单和急性粒-单核细胞白血病较常见。特异性皮肤损害表现为弥漫性斑丘疹、紫蓝色皮肤结节或肿块等。急非淋相关的良性皮肤病变有Sweet综合征和坏疽性脓皮病，激素治疗有效。白血病细胞浸润可出现牙龈增生、肿胀。4)中枢神经系统白血
13、病随着白血病缓解率提高和生存期延长，中枢神经系统白血病(CNSL)成为较突出的问题。以急淋较急非淋常见，急性早幼粒细胞白血病也较多见。常无症状，可表现为头痛、头晕、烦躁，严重时出现呕吐、颈项强直、视神经乳头水肿和脑神经、脊髓瘫痪等。5)绿色瘤 又称粒细胞肉瘤(granulocyticsarcoma)或髓母细胞瘤(myeloblastoma)，见于214的急非淋，由于白血病细胞大量的髓过氧化物酶在稀酸条件下变成绿色，故称为绿色瘤(chloroma)，常累及骨、骨膜、软组织、淋巴结或皮肤，但以眼眶和副鼻窦最常见。可表现为眼球突出、复视或失明。6)睾丸 白血病细胞浸润睾丸，在男性幼儿或青年是仅次于C
14、NSL的白血病髓外复发根源。主要表现为一侧无痛性肿大，急淋多于急非淋。7)其他 白血病细胞还可浸润心脏、呼吸道、消化道，但临床表现不多。实验室检查和诊断 1、血常规：白细胞数可减少,正常或增多.如果白细胞计数并不显著地减少,血片中必然会见到原始细胞，贫血和血小板减少极其常见(占75%90%).2、骨髓细胞形态学检查：骨髓涂片有核细胞大多数是增生明显活跃或极度活跃，也有少数为增生活跃或增生减低。增生的核细胞主要是原始细胞和早期幼稚细胞，3、细胞化学染色 白血病的原始细胞有时形态学难以区分，可借助细胞化学染色作出鉴别 5、染色体分析：对急性白血病进行染色体检查有助于白血病的正确分型及预后的估计。如
15、凡具有t(15,17)的患者几乎都为M3亚型，具有t(8;21)者93为M2亚型。具有11q异常者72为M5亚型等。6、细胞免疫学检查：白血病细胞的表面上有大量的蛋白抗原，可以用单克隆抗体来识别。这些抗原和抗体系根据分化群(CD)的号码来区别的。由于某些抗原表达于特定系列的不同发育阶段的细胞上，因此去识别这些抗原有助于对急性白血病各型或各亚型的诊断与鉴别。7、其他检查：生物化学检查等。治疗 在过去的几十年中，急性白血病的治疗取得了较大的进展，急性髓性白血病的完全缓解率和长期生存率均有了较大的提高，尤其是由于诱导分化剂维甲酸、凋亡诱导剂砷剂以及缓解后蒽环类化疗药物的应用，使急性早幼粒细胞白血病（
16、APL）的缓解率和长期生存率均有很大程度的提高。通过提高化疗强度和改进化疗药物的组合，急性淋巴细胞性白血病（ALL），尤其是儿童ALL的预后得到了明显的改善。美国NCCN指南在大量临床研究的基础上提出了急性白血病的诊治的指导原则，成为了临床血液学工作者的参考依据 一 支持治疗 1 血制品的预防性输注 为了减少血制品输注的毒副反应和并发症,应采用成分输血。2 感染的防治 患者个人卫生和病房的环境卫生非常重要,治疗后中性粒细胞减少期发热患者必须给予经验性抗生素,并进行可疑感染灶的病源菌培养并据此结果改用针对性治疗。3 高白细胞的处理 4 肿瘤溶解综合征的预防 白细胞计数 100109/L 的AL 患者易出现以高尿酸血症为特征的急性肿瘤溶解综合征(ATLS),其基本预防措施是水化和口服别嘌醇,密切监测血尿酸和电解质。（一）急性髓系白血病（AML）治疗 1、诱导缓解治疗 迄今AML 的标准诱导治疗仍是柔红霉素(DNR,第13 天)+阿糖胞苷(Ara-C，静脉持续滴注,第17 天)即所谓的“DA3+7”方案,该方案年龄 6 个月的复发患者可用原诱导治疗方案。FLAG(氟达拉滨+Ara-C+G-C
