1、2 2型糖尿病血糖控制型糖尿病血糖控制的意义及实践的意义及实践 解放军总医院解放军总医院 潘长玉潘长玉 20032003年年0303月月1515日日 糖尿病治疗学上的重大问题 血糖控制与并发症血糖控制与并发症 上世纪上世纪20年代初胰岛素问世，欢呼糖尿病治疗已彻年代初胰岛素问世，欢呼糖尿病治疗已彻底解决底解决 4050年代经胰岛素治疗的患者年代经胰岛素治疗的患者2030年后出现多年后出现多种糖尿病并发症种糖尿病并发症 心血管、肾脏、神经、视网膜并发症的防治提上议心血管、肾脏、神经、视网膜并发症的防治提上议事日程事日程 加强血糖控制能否降低并发症发生率意见矛盾加强血糖控制能否降低并发症发生率意见
2、矛盾 哈佛学派哈佛学派(含含Joslin Clinic)支持严格控制血糖预防并支持严格控制血糖预防并发症，耶鲁学派认为血糖控制与并发症无关，双方发症，耶鲁学派认为血糖控制与并发症无关，双方皆同意需作前瞻性研究澄清这一问题皆同意需作前瞻性研究澄清这一问题 美国大学组糖尿病计划(UGDP)目的：目的：澄清“严格”控制或“较松”控澄清“严格”控制或“较松”控制血糖对糖尿病并发症的影响制血糖对糖尿病并发症的影响 多中心、多中心、12所大学、长程、前瞻性、随机、所大学、长程、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验双盲、安慰剂对照试验 1958年开始，历时年开始，历时14年年 1027例例NIDDM随机分为随
3、机分为5组，每组约组，每组约200例例 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲1.5克克/天天 苯乙双胍苯乙双胍100 mg/天天 固定剂量胰岛素固定剂量胰岛素(按体表面积按体表面积)调节胰岛素剂量控制血糖接近正常调节胰岛素剂量控制血糖接近正常 安慰剂安慰剂 患者皆接受饮食控制患者皆接受饮食控制 UGDP主要结果 甲苯磺丁脲组因猝死率较高，估计为心血管甲苯磺丁脲组因猝死率较高，估计为心血管原因，提前停止原因，提前停止 苯乙双胍组晚苯乙双胍组晚1818个月开始，亦因不良反应较个月开始，亦因不良反应较安慰剂组高而提前中止安慰剂组高而提前中止 安慰剂、固定胰岛素、按需胰岛素安慰剂、固定胰岛素、按需胰岛素3 3组相比组
4、相比 UGDPUGDP未能证实较好的血糖控制可预防或延缓未能证实较好的血糖控制可预防或延缓并发症的发生并发症的发生 UGDP UGDP 607例患者不按随机分组而按血糖控制程度分析，所显示的致命及非致命事件发生率 血糖控制血糖控制 好好(183(183例例)尚可尚可(239(239例例)差差(185(185例例)视网膜病变视网膜病变(渗出渗出)38.538.5 48.248.2 57.357.3 血清肌酐血清肌酐1.5 mg/dl1.5 mg/dl 11.611.6 14.014.0 14.414.4 高血压高血压(WHO)(WHO)标准标准 52.352.3 71.371.3 75.475.
5、4 心血管死亡 占死亡数占死亡数%27.427.4 32.132.1 40.540.5 占总数占总数%12.612.6 11.311.3 18.318.3 结论：结论：血糖控制差者并发症及心血管死亡率皆较高血糖控制差者并发症及心血管死亡率皆较高 高血糖毒性作用仍要受到重视 糖尿病干预治疗及并发症的流行病学研糖尿病干预治疗及并发症的流行病学研究（究（EDIC 19942006)受试者受试者 DCCT两组情况（两组情况（6年）年）2000年年 原常规组原常规组 原强化组原强化组 HbA1c 8.1%8.2%IMT 10%7.6%UKPDS血糖试验主要RCT结果 终点终点(事件数事件数)RR)RR下
6、降下降 p p 值值 任何糖尿病相关终点任何糖尿病相关终点(1401)12%0.029(1401)12%0.029 微血管病变微血管病变(346)25%0.0099(346)25%0.0099 糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡(414)10%0.34(414)10%0.34 所有原因死亡所有原因死亡(702)6%0.44(702)6%0.44 心肌梗死心肌梗死(573)16%0.052(573)16%0.052 卒中卒中 (203)+11%0.52(203)+11%0.52 周围血管病变周围血管病变 (47)35%0.15(47)35%0.15 (下肢截肢或致命性病变下肢截肢或致命性病变)心衰心衰
7、 (116)9%0.63(116)9%0.63 UKPDS血糖与并发症观察性研究 目的：目的：不同层次血糖控制与并发症的关系不同层次血糖控制与并发症的关系 了解微血管病变及心血管病变出现是否有阈值了解微血管病变及心血管病变出现是否有阈值 纳入纳入36423642例患者作事件相对危险性研究例患者作事件相对危险性研究 由每例患者年由每例患者年HbA1cHbA1c测定均值算出逐年测定均值算出逐年HbA1cHbA1c总平均值总平均值 每例按每例按HbA1cHbA1c总平均值进行分层，各层中位数如下总平均值进行分层，各层中位数如下(%):(%):5.65.6，6.56.5，7.57.5，8.48.4，9
8、.49.4 此研究中含此研究中含6%6%空腹血糖空腹血糖(调节调节)减退者减退者(血糖血糖110110125 mg/dl)125 mg/dl)事件发生率计算法：发生某一并发症例数除以随访的人年数，事件发生率计算法：发生某一并发症例数除以随访的人年数，以事件数以事件数/1000/1000人年计算人年计算 上述计算事件发生率按性别、种族、糖尿病诊断时年龄、糖上述计算事件发生率按性别、种族、糖尿病诊断时年龄、糖尿病病程加以校正尿病病程加以校正 按基线血压、血脂、吸烟等因子校正后，仍然有效按基线血压、血脂、吸烟等因子校正后，仍然有效 UKPDSUKPDS血糖与并发症观察性研究结论血糖与并发症观察性研究
9、结论 2 2型糖尿病患者，糖尿病并发症的危险与患者的型糖尿病患者，糖尿病并发症的危险与患者的高血糖明显相关高血糖明显相关 与与HbA1cHbA1c正常者正常者(6%)(6%)相比，血糖愈高并发症发相比，血糖愈高并发症发生率愈高生率愈高 不存在明显的发生并发症的血糖阈值不存在明显的发生并发症的血糖阈值 提示降低血糖可降低并发症发生率提示降低血糖可降低并发症发生率 微血管病变与血糖升高的关系更为密切微血管病变与血糖升高的关系更为密切 大血管病变与血糖升高也有关，但还有其他致病大血管病变与血糖升高也有关，但还有其他致病因素，血糖亦起重要作用因素，血糖亦起重要作用 卒中及心衰发生率与高血糖有关，但与高
10、血压关卒中及心衰发生率与高血糖有关，但与高血压关系更密切系更密切 2型糖尿病的药物冶疗型糖尿病的药物冶疗 增加胰岛素的可用牲增加胰岛素的可用牲 Sulfonylureas e.g.Glipizide/Glipizide XL,Glyburide,Glimepiride Meglitinides(very short acting)Repaglinide,Nateglinide Insulin 增加葡萄糖的吸收增加葡萄糖的吸收-glucosidase inhibitors Acarbose Miglitol 减少肝糖输出减少肝糖输出 Metformin 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 Thiazoli
11、dinediones Pioglitazone Rosiglitazone 减肥药减肥药 Reduce Fat Absorption Orlistat Reduce Appetite Sibutramine Phentermine 磺脲类药物磺脲类药物 特征特征 long-acting insulin secretagogues rapid benefit some potential differences among agents 指征指征 monotherapy comb with TZD or metformin comb with insulin 优点优点 50 years of e
12、xperience good efficacy very effective in combination therapy proven microvascular outcomes inexpensive 不足不足 cause hypoglycemia modest weight gain cardiovascular benefits to be proven 短效促胰岛素分泌剂短效促胰岛素分泌剂 特征特征 long Nateglinide is a D-phenylalanine deriv.Repaglinide is a meglitinide Rapid onset/short d
13、ur.Pimarily affect ppg 指征指征 monotherapy comb.with metformin Potential优点优点 possibly less hypoglycemia and less weight gain than SUs e.g missed meals;night OK in renal failure targets postprandial 不足不足 expensive require more doses Nateglinide is less effective than SU or repaglinide Metformin 特征特征 lon
14、g Primary mechanism is reduction of hepatic glucose production Improved insulin sensitivity in liver moderately rapid affect 指征指征 monotherapy comb with TZD or secretagogue comb with insulin 优点优点 long experience good efficacy weight benefits proven microvascular¯ovascular outcomes moderate cost 不
15、足不足 GI side effects many contraindications lactic acidosis 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 特征特征 long true skeletal muscle sensitizers reduce FFA effective once daily relatively slow onset 指征指征 monotherapy comb with SU or Met comb with insulin*优点优点 very effective in highly insulin resistant pts.OK in renal disease poss
16、ible cv benefit(?)-cell protective(?)不足不足 expensive weight gain edema can induce CHF*rosiglitazone not approved for this use 2 2型糖尿病的联合用药型糖尿病的联合用药 There exist four classes of pharmacologic agents Combining agents from different classes provides at least additive benefits without additive toxicity Potential Indications:improve glucose control when maximally effective dose of a single agent has failed to keep the HbA1C 7.0%avoid adverse effects that occur with high doses of single agent limit insu
