1、细菌耐药现状及儿科抗菌素选择细菌耐药现状及儿科抗菌素选择 浙江大学医学院附属儿童医院浙江大学医学院附属儿童医院PICUPICU 张晨美张晨美 内容提要内容提要 抗菌素应用概况抗菌素应用概况 抗菌素分类及作用机理抗菌素分类及作用机理 抗菌素耐药机理及状况抗菌素耐药机理及状况 儿科细菌感染特点儿科细菌感染特点 儿科如何合理使用抗菌素儿科如何合理使用抗菌素 一、概况一、概况 大多数新启用抗生素在若干年内都会因病菌产生大多数新启用抗生素在若干年内都会因病菌产生耐药性而失去原有效力，然而不正确的使用，更耐药性而失去原有效力，然而不正确的使用，更加重了耐药细菌的急剧增长。加重了耐药细菌的急剧增长。由于抗生
2、素在临床上应用量大、品种多、更新快、由于抗生素在临床上应用量大、品种多、更新快、各类药品之间相互关系复杂，联合用药日趋增多，各类药品之间相互关系复杂，联合用药日趋增多，预防用药日趋广泛。因此临床上抗菌药物的不良预防用药日趋广泛。因此临床上抗菌药物的不良反应发生率及耐药性仍逐年上升势头。反应发生率及耐药性仍逐年上升势头。存在误区存在误区 许多人认为抗生素是退烧药，随意使用许多人认为抗生素是退烧药，随意使用 越是新的、贵的抗生素疗效越好越是新的、贵的抗生素疗效越好 不少人随意使用抗生素预防细菌感染不少人随意使用抗生素预防细菌感染 细菌感染，不分析病菌，随意使用抗生素细菌感染，不分析病菌，随意使用抗
3、生素 滥用抗生素的危害滥用抗生素的危害 1.1.增加耐药菌：如果用药不能足量、足疗程，起不到增加耐药菌：如果用药不能足量、足疗程，起不到完全杀灭细菌的作用，就会诱导耐药菌株的产生。完全杀灭细菌的作用，就会诱导耐药菌株的产生。2.2.造成菌群失调，破坏人体固有的微生态平衡，导致造成菌群失调，破坏人体固有的微生态平衡，导致真菌等难治菌的感染。真菌等难治菌的感染。3.3.加重肝肾代谢负担：大部分抗生素是经过肝肾代谢，加重肝肾代谢负担：大部分抗生素是经过肝肾代谢，有些药物长期使用会给儿童的肝肾增加不必要的负有些药物长期使用会给儿童的肝肾增加不必要的负担，甚至造成损害。担，甚至造成损害。二、抗菌药物的分
4、类及作用机理二、抗菌药物的分类及作用机理 抗菌药物分类抗菌药物分类 繁殖期杀菌药，如青霉素、头孢菌素、万繁殖期杀菌药，如青霉素、头孢菌素、万古霉素类古霉素类 静止期杀菌药，如氨基甙类静止期杀菌药，如氨基甙类，喹诺酮类 速效抑菌药，如四环素类、氯霉素类及大速效抑菌药，如四环素类、氯霉素类及大环内酯类环内酯类 慢效抑菌药，如磺胺类、慢效抑菌药，如磺胺类、呋喃类 抗菌药物的作用机理抗菌药物的作用机理 青霉素类青霉素类 氨苄青霉素氨苄青霉素 邻氯青霉素邻氯青霉素 RNA 合成抑制合成抑制 喹诺酮类喹诺酮类 利福霉素利福霉素类类 3、核酸合成抑制、核酸合成抑制 4、胞质膜抑制、胞质膜抑制 多粘菌素多粘菌
5、素 B DNA 合成抑制合成抑制 磷霉素磷霉素 头孢菌素类头孢菌素类 头霉素类头霉素类 碳青霉素碳青霉素 大环内酯类大环内酯类 麦迪霉素麦迪霉素 红霉素红霉素 氯霉素氯霉素 2、蛋白质合成抑制、蛋白质合成抑制 1、细胞壁合成抑制、细胞壁合成抑制 四环素类四环素类 氨基糖苷类氨基糖苷类 抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制 抑制核酸代谢抑制核酸代谢 抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 影响胞浆膜的通透性影响胞浆膜的通透性 抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成 三、抗菌素耐药机理及状况三、抗菌素耐药机理及状况 细菌耐药：全球性困惑 耐药是永恒的，不耐药是暂时的耐药是永恒的，不耐药是暂时的 使用不当是造成
6、耐药的最重要因素使用不当是造成耐药的最重要因素 使用抗菌药物时务必要考虑耐药后果使用抗菌药物时务必要考虑耐药后果 追求抗菌疗效与延缓耐药产生同等重要追求抗菌疗效与延缓耐药产生同等重要 产生耐药原因产生耐药原因 大量不合理使用广谱抗菌素特别是第三代大量不合理使用广谱抗菌素特别是第三代头孢菌素选择出产头孢菌素选择出产ESBLESBL、AmpCAmpC酶的耐药菌，酶的耐药菌，导致多重耐药（导致多重耐药（MDR)MDR)和泛耐药和泛耐药(PDR)(PDR)菌株大菌株大量出现。量出现。细菌耐药现状细菌耐药现状 耐青霉素肺链，耐大环内酯肺链耐青霉素肺链，耐大环内酯肺链 耐甲氧西林的葡萄球菌（耐甲氧西林的葡
7、萄球菌（MRSAMRSA）产产ESBLESBL酶，产酶，产AMPcAMPc酶的肠杆菌酶的肠杆菌 全耐药的铜绿假单胞全耐药的铜绿假单胞 全（泛）耐药的鲍曼不动杆菌全（泛）耐药的鲍曼不动杆菌 耐万古霉素的屎肠球菌耐万古霉素的屎肠球菌 耐药问题耐药问题 1 1、超广谱、超广谱内酰胺酶（内酰胺酶（ESBLsESBLs）是由质粒介导的能赋予细菌对青霉素类、头孢菌素是由质粒介导的能赋予细菌对青霉素类、头孢菌素（如头孢噻肟、头孢三嗪和头孢他啶等）和单酰胺类抗生（如头孢噻肟、头孢三嗪和头孢他啶等）和单酰胺类抗生素氨曲南耐药的一类酶。素氨曲南耐药的一类酶。2 2、高产头孢菌素酶（、高产头孢菌素酶（AmpCAmp
8、C酶）酶）能水解头孢菌素能水解头孢菌素 ,并对克拉维酸不敏感。并对克拉维酸不敏感。AmpCAmpC耐药性几耐药性几乎累及所有的乎累及所有的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 ,例如青霉素类、头孢例如青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、单酰胺类、菌素类、头霉素类、单酰胺类、内酰胺与酶抑制剂的内酰胺与酶抑制剂的复合物复合物 。只有碳青霉类例外。只有碳青霉类例外。3 3、碳青霉烯酶（金属酶）、碳青霉烯酶（金属酶）对碳青霉烯也产生耐药。对碳青霉烯也产生耐药。金葡菌耐药的变迁 金葡菌金葡菌 青霉素青霉素 1940s 青霉素耐药青霉素耐药 金葡菌金葡菌 1950s 甲氧西林甲氧西林 1959 甲氧西林耐药甲氧西林
9、耐药 金葡菌金葡菌(MRSA)1960s，1970s 万古霉素万古霉素 2006 2002 1990s 万古霉素万古霉素 耐药耐药 肠球菌肠球菌(VRE)1997 万古霉素万古霉素 耐药耐药 金葡菌金葡菌(VRSA)斯沃斯沃（利奈唑胺）（利奈唑胺）万古霉素万古霉素 耐耐(药药)量量 (MBC/MIC)万古霉素万古霉素 中耐中耐 金葡菌金葡菌(VISA)2000 耐药机制耐药机制 （绿脓）（绿脓）产产 ESBL：3 代无效代无效,酶抑制剂有效酶抑制剂有效 产产Amp C 低产：低产：3代有效代有效 高产：高产：3代及酶抑制剂无效代及酶抑制剂无效 膜孔蛋白结构改变，膜通透性低膜孔蛋白结构改变，膜通
10、透性低：碳青霉烯碳青霉烯耐药耐药 生物被膜形成：细菌难于清除，红霉素有效生物被膜形成：细菌难于清除，红霉素有效 主动外排系统：碳青霉烯类无效且多重耐药主动外排系统：碳青霉烯类无效且多重耐药 产产-内内 酰胺酶酰胺酶 青霉素结合蛋白（青霉素结合蛋白（PBPs）改变：）改变：多重耐药多重耐药 什么是多重耐药（什么是多重耐药（MDR)MDR)和泛耐药和泛耐药(PDR)(PDR)？多重耐药菌定义为一种微生物对原敏感的三类多重耐药菌定义为一种微生物对原敏感的三类（如氨基糖苷类、大环内脂类、（如氨基糖苷类、大环内脂类、内酰胺类）或内酰胺类）或三类以上抗生素同时耐药。三类以上抗生素同时耐药。泛耐药定义为对原
11、敏感的五类以上的抗菌素耐药。泛耐药定义为对原敏感的五类以上的抗菌素耐药。如泛耐不动杆菌，对氨基糖苷、如泛耐不动杆菌，对氨基糖苷、内酰胺类、内酰胺类、碳青酶系碳青酶系 、四环素类、大环内脂类、奎诺酮及磺、四环素类、大环内脂类、奎诺酮及磺胺类等耐药。胺类等耐药。中国细菌耐药性监测-CHINET监测（2009年）参加单位参加单位 上海华山医院上海华山医院 上海瑞金医院上海瑞金医院 北京协和医院北京协和医院 卫生部北京医院卫生部北京医院 浙医一附院浙医一附院 上海儿科医院上海儿科医院 湖北同济医院湖北同济医院 广州医学院一附院广州医学院一附院 上海市儿童医院上海市儿童医院 重庆医大一附院重庆医大一附院
12、 甘肃省人民医院甘肃省人民医院 新疆医大一附院新疆医大一附院 安徽医科大学一附院安徽医科大学一附院 昆明医学院一附院昆明医学院一附院 2009年CHINET监测网各医院的菌株数 医院 革兰阴性菌 革兰阳性菌 医院 革兰阴性菌 革兰阳性菌 华山医院 3501 1085 儿科医院 2382（58.8%）1650（41.2%）瑞金医院 2980 1235 儿童医院 1600（57.9%）1157（42.1%）协和医院 2571 1308 重庆医大一附院 1158 280 同济医院 3504 1471 甘肃省人民医院 1135 415 浙医一附院 4185 1776 新疆医大一附院 1138 386
13、北京医院 1510 473 安徽医科大学一附院 2021 660 广医一附院 1684 393 昆明医学院一附院 1633 379 合计 31002 12668 71.0%29.0%2009年CHINET监测网临床分离菌在 各类标本中的分布 呼吸道标本（49.7）尿液标本（19.9）血液标本（10.8）伤口脓液（5.3）无菌体液（4.8）生殖道分泌物（1.7）粪便标本（0.6）其他（7.2）CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布 细菌 株数 细菌 株数 大肠埃希菌 7992 25.78 金杆菌属 208 0.67 克雷伯菌属 4959 16.00 摩根菌属 146 0.47 铜绿假单胞菌 49
14、12 15.84 产碱杆菌 113 0.36 不动杆菌属 4796 15.47 气单胞菌属 113 0.36 肠杆菌属 1684 5.43 沙门菌属 99 0.32 嗜麦芽窄食单胞菌 1656 5.34 罗尔斯顿菌属 76 0.25 变形杆菌属 907 2.93 志贺菌属 74 0.24 流感嗜血杆菌 894 2.88 普罗威登菌属 37 0.12 沙雷菌属 389 1.25 博特菌属 36 0.12 柠檬酸杆菌属 345 1.11 多源菌属 32 0.10 其他假单胞菌 336 1.08 丛毛单胞菌 24 0.08 其他嗜血杆菌 311 1.00 奈瑟菌属 13 0.04 伯克霍尔德菌属 3
15、04 0.98 黄杆菌属 12 0.04 莫拉菌属 236 0.76 其他 298 0.96 合计 31002 100.0 CHINET耐药监测革兰阳性菌菌种分布 细菌 株数 金葡菌 4114 32.48 肠球菌属 3769 29.75 凝固酶阴性葡萄球菌 2600 20.52 （血液脑脊液等无菌体液）肺炎链球菌 1006 7.94 溶血性链球菌 681 5.38 草绿色链球菌（血液及无菌体液）151 1.19 其他 347 2.74 合计 12668 100.0 浙医儿院检验科微生物室细菌分布浙医儿院检验科微生物室细菌分布 20092009 2009从各类标本中分离出细菌3857株,其中G-
16、菌2236株,占57.97%;G+菌1279株,占33.16%;真菌342株,占8.87%。前十位前十位G-菌菌 前十位前十位 G+菌菌 菌 名 菌株数 百分率 菌 名 菌株数 百分率 大肠埃希菌 386 10.01 表皮葡萄球菌 338 8.76 肺炎克雷伯菌 371 9.62 屎肠球菌 250 6.48 鲍曼不动杆菌 217 5.63 金黄色葡萄球菌 181 4.72 铜绿假单胞菌 141 3.66 肺炎链球菌 122 3.16 阴沟肠杆菌 105 2.72 溶血葡萄球菌 104 2.69 流感嗜血杆菌 67 1.74 人葡萄球菌 85 2.20 产气肠杆菌 61 1.53 头葡萄球菌 59 1.53 枸椽酸杆菌 51 1.51 铅黄肠球菌 57 1.48 沙雷菌 41 1.03 木糖葡萄球菌 48 1.21 嗜麦芽单胞菌 40 1.03 模仿葡萄球菌 42 1.08 检验科 2009年CHINET监测网各医院金葡菌MR菌株检出率 医院 金黄色葡萄球菌 医院 金黄色葡萄球菌 MR株数/总株数（%）MR株数/总株数（%）华山医院 406/548 74.1 上海儿科医院/29/341
