1、1 研究内容：研究内容：1.药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄 2.药物在体内随时间变化的规律 第第 二章二章 药物代谢动力学药物代谢动力学 定义：定义：简称药动学（Pharmacokinetics），研究机体对药物的处置及规律。2 一、一、药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运 简单扩散 载体转运 主动转运 易化扩散（水溶性扩散）（水溶性扩散）（脂溶性扩散）（脂溶性扩散）类型：类型：被动转运被动转运 passive transport 主动转运主动转运 active transport 3 被动转运（被动转运（passive transport）：）：down hill 1.滤过（水溶性扩
2、散）：滤过（水溶性扩散）：定义：水溶性小分子药物（100）通过细胞膜的水通道而转运，受流体静压或渗透压的影响 肠道、泌尿道等多数上皮细胞的水通道仅48，仅水、尿素、甲醇等小分子水溶性物质能通过。多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大(40)，几乎所有游离药物均可通过。顺浓度差，不耗能量顺浓度差，不耗能量 4 2.简单扩散（脂溶性扩散）：简单扩散（脂溶性扩散）：药物最常见最常见的转运方式 定义：脂溶性药物直接溶于细胞膜的脂质层而转运 特点：不耗能、不需载体、无饱和性和竞争性抑制 影响因素：药物方面（分子量、脂溶性、解离性）转运环境方面（转运面积、血流、pH）总结：分子小、脂溶性高、分子状态易转运 膜面
3、积大、血流丰富、酸酸碱碱易转运 5 pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。pH值,弱酸性药解离,转运,弱碱性药解离,转运。药物的离子化程度受药物的离子化程度受pKa和所在溶液和所在溶液pH的影响的影响 6 6 某弱酸性药物某弱酸性药物：pKa=5 A HA 10pH-pKa=pH=7 pH=4=107-5 =102 A HA 10pH-pKa=104-5 =10-1 HA=H+A 1%90%10%99%HA=H+A 酸遇酸，碱遇碱，难解离，脂溶性高，易转运 酸遇碱，碱遇酸，易解离，脂溶性低，难转运 7 被动跨膜转运图示被动跨膜转运图示 pH 1.5 pH 8.0 胃胃 液液 尿
4、尿 液液 弱酸性药弱酸性药 吸收多吸收多 弱碱性药弱碱性药 吸收少吸收少 弱碱性药弱碱性药 重吸收多重吸收多 弱酸性药弱酸性药 重吸收少重吸收少 血血 液液pH7.4 细胞内液pH7.0 8 1.某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速药物排出体外？问问 题题 2.弱酸性药物阿司匹林(pKa3.5)和苯巴比妥(pKa7.4)，何药在胃中吸收较好？3.若肠道的pH值为6.0，下列何药口服最易从肠道吸收？A.阿司匹林,弱酸,pKa3.5 B.阿托品,弱碱,pKa9.7 C.地西泮,弱碱,pKa3.3 D.麻黄碱,弱碱,pKa8.7 E.对乙酰氨基酚,弱酸,pKa9.5 9 3.易化扩散易化
5、扩散 定义：借助细胞膜上的载体顺浓度差转运 特点：不耗能、需载体、有饱和性和竞争性抑制 举例：葡萄糖、铁、VitB12、甲氨蝶呤 主动转运（主动转运（active transport）：）：up hill 定义：借助细胞膜上的载体逆浓度差转运 特点：耗能、需载体、有饱和性和竞争性抑制 举例：离子泵、有机酸碱在肾小管的分泌 10 药物药物药物药物吸收吸收吸收吸收代谢代谢代谢代谢代谢型代谢型代谢型代谢型排泄排泄排泄排泄游离型药物游离型药物游离型药物游离型药物体循环体循环体循环体循环结合型药物结合型药物结合型药物结合型药物分布分布分布分布作用部位作用部位作用部位作用部位肝脏肝脏肝脏肝脏胆囊胆囊胆囊胆
6、囊小肠小肠小肠小肠体体体体外外外外血血血血管管管管外外外外肠肝循环肠肝循环肠肝循环肠肝循环肝脏肝脏肝脏肝脏胆囊胆囊胆囊胆囊小肠小肠小肠小肠吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄 二、二、药物的体内过程药物的体内过程 11 吸收吸收(absorption)：给药部位血循环 1.影响因素影响因素：影响简单扩散的各因素 给药途径：静脉给药无吸收过程 静脉静脉 吸入吸入舌下舌下直肠直肠肌注肌注皮下皮下口服口服皮肤皮肤 2.评价参数：评价参数：生物利用度 首首关关消除消除(first pass elimination):药物口服后经肠粘膜和肝脏代谢药物口服后经肠粘膜和肝脏代谢灭活，使进入全身血循环的药量
7、灭活，使进入全身血循环的药量减少的现象。减少的现象。舌下给药可避免首舌下给药可避免首关消除，直肠关消除，直肠给药给药50%可避免首关消除。可避免首关消除。12 分布分布(distribution)：血循环组织器官 1.影响因素：影响因素：血浆蛋白结合率：多与白蛋白结合 结果：暂时失活，储库作用，药物间相互作用。体内屏障 血脑屏障：阻碍大分子、水溶性或解离型药物通过。胎盘屏障：无屏障作用，孕妇用药应审慎。血眼屏障：眼部用药多以局部用药为好。其他：器官血流量、组织亲和力、pH调控 2.评价参数：评价参数：表观分布容积（Vd）13 血脑屏障血脑屏障 (Blood-brain barrier,BBB)
8、毛细血管内皮紧密相连 胎盘屏障胎盘屏障 同普通毛细血管，孔隙大 14 代谢代谢(metabolism)：化学结构的改变，又称生物转化 药物体内消除的重要途径 注：代谢灭活 1.作用：作用：灭活(绝大多数药物)、活化、利于排泄 2.主要部位：主要部位：肝脏 3.步骤：步骤：两相 相反应氧化、还原、水解 相反应结合 4.主要酶系：主要酶系：肝药酶(细胞色素P450单氧化酶系,CYP450)特点特点:专一性低,活性有限,个体差异大,可被诱导和抑制 酶诱导剂(加快代谢,药效减弱)：巴比妥、苯妥英钠、利福平 酶抑制剂(减慢代谢,药效增强)：氯霉素、西米替丁、异烟肼 15 排泄排泄(excretion)：
9、原形或代谢物排出体外 1.肾脏肾脏：肾小球滤过 肾小管主动分泌：丙磺舒和青霉素 肾小管重吸收：改变尿液pH值可减少重吸收 2.消化道：消化道：肝脏、胆汁、小肠间的循环称肝肠循环 3.乳汁：乳汁：弱碱性药物可排泄 4.其他：其他：代谢与排泄统称代谢与排泄统称药物消除药物消除(elimination)评价参数：评价参数：消除半衰期，清除率 16 16 药药-时曲线：时曲线：血药浓度或对数为纵坐标,时间为横坐标.(Tmax)（Cmax）三、三、药物在体内随时间变化的规律药物在体内随时间变化的规律 绘制曲线图绘制曲线图选配数学模型选配数学模型计算药动学参数计算药动学参数 AUC(area under
10、curve)曲线下面积：反映药物进曲线下面积：反映药物进入血循环的总量。入血循环的总量。表示药物吸收程度表示药物吸收程度 （MTC）（MEC）表示药物吸收速度表示药物吸收速度 17 给药途径与药时曲线 18 一室模型一室模型 最简单的房室模型，给药后药物瞬时全身各体液和组织达到动态平衡 房室模型：房室模型：定量分析药物在体内的动态过程。1 中央室中央室 2 周边室周边室 k12 k21 ka ke 吸收 分布 消除（代谢+排泄）体内体内 二室模型二室模型 最常用的房室模型，将身体分为药物分布速率较快的中央室和分布速率较慢的周边室 ka ke 19 一室模型 二室模型 静脉注射给药的房室模型示意
11、图 药时曲线：数学模型：C=C0eket 数学方程：C=Ae t+Be-t 20 瞬时血药浓度衰减规律：dC/dt=-keCn 1.一级消除动力学：n=1即dC/dt-keCCt=C0eket 特点:恒比消除;半衰期恒定,t1/2=0.693/ke;血药浓度对数与时间呈直线关系,呈线性消除 2.零级消除动力学：n=0即dC/dt-k0 Ct=-k0t+C0 特点:恒量消除;半衰期不定,t1/2=0.5C0/k0,非线性 药物消除动力学药物消除动力学 21 时间时间 时间时间 零级零级 一级一级 零级零级 对数浓度对数浓度 一级一级 浓度浓度 一级和零级消除动力学的药时曲线一级和零级消除动力学的
12、药时曲线 22 药动学重要参数及其意义药动学重要参数及其意义 1.消除半衰期消除半衰期(half life,t1/2):血药浓度下降一半所需要的时间,多数属一级消除 意义：意义：确定给药间隔时间，预计停药后药物消除的时间和连续给药后达稳态血药浓度的时间。Give 100 mg of a drug 1 half-life 50 2 half-lives 25 3 half-lives 12.5 4 half-lives6.25 5 half-lives3.125 当停止用药时间达到当停止用药时间达到5个个t1/2时，药物的血浓度（或体时，药物的血浓度（或体存量）仅余原来的存量）仅余原来的3%，可
13、认为已基本全部消除。，可认为已基本全部消除。5 half-lives=97%of drug eliminated t1/2=0.693/ke 23 23 时间（半衰期）累积量 消除量 血浆药物浓度（%稳态）87.5 94 97 24 2.生物利用度（生物利用度（bioavailability,F）药物吸收进入血循环的相对量和速度，即 F=(A/D)100%（A为体内药物总量,D为用药剂量）绝对F F=AUC血管外给药血管外给药 100%AUC静脉给药静脉给药 相对F 意义：评价药物的首关过消除 意义：评价药物制剂的质量 F=AUC受试制剂受试制剂 100%AUC标准制剂标准制剂 25 三个药厂
14、生产的地高辛三个药厂生产的地高辛 26 3.表观分布容积表观分布容积(Vd)体内药物按所知血药浓度在体内均匀分布所需体液容积 意意 义义：计算产生期望血药浓度所需的给药剂量。估计药物分布范围：5L血浆，10-20L体液，40L组织器官，100L蓄积于特定组织 70kg体重，体重，全身总体液量：全身总体液量：42L 血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L 27 4.清除率清除率(clearance,CL)单位时间内多少容积血浆中的药物被机体清除，反映肝肾功能，单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 计算公式：CL=keVd=A/AUC=FD/AUC 28 5.稳态血药浓度稳
15、态血药浓度(Css)以一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平，即为稳态浓度。基本达到Css需要的时间：当用药总时间达到5个t1/2时，血药浓度(或体存量),已接近达到最大值的97%，可认为已达稳态浓度。经经 1 half-life.50%2 half-lives 75%3 half-lives.87.5%4 half-lives 93.8%5 half-lives 96.9%29 稳态稳态 约经约经4-5个半衰期个半衰期 达到时间与剂量无关达到时间与剂量无关 时间（半衰期）时间（半衰期）血药浓度血药浓度 稳态浓度稳态浓度 与给药间隔和剂量相关与给药间隔和剂量相关 与生物利用度和清除率相关与生物利用度和清除率相关 多次给药的药-时曲线 30 时间 血药浓度 缩短给药时间缩短给药时间 血药浓度 时间 增加给药剂量增加给药剂量 缩短给药时间或增加给药剂量不能快速达缩短给药时间或增加给药剂量不能快速达Css 提高稳态浓度水平 31 Time Time Log Concentration 快速达到快速达到Css的方法：负荷量给药（首剂加倍）的方法：负荷量给药（首剂加倍）
