1、第十七章第十七章 缓释和控释制剂缓释和控释制剂 第一节第一节 概述概述 缓释制剂缓释制剂系指用药后能在较长时间内持系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。续释放药物以达到长效作用的制剂。其中药物释放主要是其中药物释放主要是一级速度过程一级速度过程，对，对于注射型制剂，药物的释放可持续数天于注射型制剂，药物的释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。消化道的滞留时间，一般以小时计。控释制剂控释制剂系指药物能在预定的时间内自动系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定以预定速度释放，使血
2、药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。维持在有效浓度范围的制剂。广义的控释制剂广义的控释制剂包括控制释药的速度、方包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。属于控释制剂的范畴。狭义的控释制剂狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。以零级或接近零级速度释放药物的制剂。缓、控释制剂的特点缓、控释制剂的特点:可以减少服药次数，提高病人顺应性，使可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。用方便。使血液浓度峰谷波动小使血液浓度峰谷波动小，血药浓度稳定血药浓度稳定，药物的毒副
3、作用少药物的毒副作用少。可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。达到最大药效。缓、控释制剂的不足：缓、控释制剂的不足：对剂量调节的灵活性低，如果遇到某些对剂量调节的灵活性低，如果遇到某些特殊情况，不能立即停止治疗。特殊情况，不能立即停止治疗。药物在疾病状态的体内动力学特性有所药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；改变时，不能灵活调节给药方案；制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。费用较常规制剂昂贵。第二节第二节 缓、控释制剂的制备与评价缓、控释制剂的制备与评价 一、缓、控释
4、制剂释药原理和方法一、缓、控释制剂释药原理和方法 缓、控释制剂主要由缓、控释制剂主要由骨架型骨架型和和贮库型贮库型两种。两种。药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成种载体材料中，则形成骨架型骨架型缓、控释制剂；缓、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库贮库型型缓、控释制剂。缓、控释制剂。两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用用。（一）溶出原理（一）溶出原理 溶出速
5、度慢的药物显示出缓释的性质。通溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。通过过Noyes-Whitney公式可知：减少药物的公式可知：减少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到缓释作用。溶出速度，达到缓释作用。具体方法：具体方法：1.制成溶解度小的盐或酯制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小控制粒子大小 以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散
6、释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：为主的结构有以下几种：（二）扩散原理（二）扩散原理 1.水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的药物扩散骨架型的药物扩散 利用扩散原理达到缓、控释作用的方法：利用扩散原理达到缓、控释作用的方法：1.包衣包衣 2.制成微囊制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减少扩散速度增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂制成植入剂 6.制成乳剂制成乳剂 释药系统决大多数取决释药系统决大多数取决于溶出或扩散，但某些于溶出或扩散，但某些骨架型制剂，骨架本身骨架型制剂，骨架本身也处于
7、溶蚀的过程，结也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散的路径长果使药物扩散的路径长度改变，形成移动界面度改变，形成移动界面扩散系统。扩散系统。（三）溶蚀与扩散、溶出结合（三）溶蚀与扩散、溶出结合（四）渗透压原理（四）渗透压原理 利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。（水不溶性聚合物）（水不溶性聚合物）（水溶性药物和水溶性（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）聚合物或其他辅料）（激光或高速机械钻）（激光或高速机械钻）只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即
8、以零级速率释放药物。速率恒定，即以零级速率释放药物。胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关，值无关，在胃中与肠中的释药速率相等。在胃中与肠中的释药速率相等。此类系统的优点在于其可传递体积较大，此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上，药物的释放与药物的性质无关，理论上，药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定的药物不适用。的药物不适用。由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可
9、结合于树脂的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。时，通过交换将药物游离释放出来。树脂树脂+药物药物 +X-树脂树脂+X-+药物药物-树脂树脂-药物药物 +Y+树脂树脂-Y+药物药物+（五）离子交换作用（五）离子交换作用 二、缓释、控释制剂的设计二、缓释、控释制剂的设计 1.理化因素理化因素（1）剂量大小：）剂量大小：0.51.0g单剂量是最大剂量。单剂量是最大剂量。（2）pKa、解离度和水溶性、解离度和水溶性（3）分配系数）分配系数（4）稳定性）稳定性 （一）影响口服缓释、控
10、释制剂设计的因素（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素（1）生物半衰期）生物半衰期 半衰期半衰期1h 或半衰期或半衰期12h 的药物不适宜制的药物不适宜制成缓释制剂。成缓释制剂。（2）吸收）吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。（3）代谢）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。生物利用度都会降低。2.生物因素生物因素（二）缓释、控释制剂的设计（二）缓释、控释制剂的设计 缓释、控释制剂一般缓释、控释制剂一般
11、适用于适用于半衰期短的药物半衰期短的药物（t1/2为为28h）。）。缓释、控释制剂缓释、控释制剂不适用于不适用于剂量很大、药效很剧剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差、剂量需要精密调节的药烈以及溶解吸收很差、剂量需要精密调节的药物物。抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般故一般不宜不宜制成普通缓释、控释制剂。制成普通缓释、控释制剂。1.药物的选择药物的选择 2.设计要求设计要求（1）生物利用度（）生物利用度（bioavailability)缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂在普通制剂80%120
12、%的范围内。的范围内。若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每每12h服一次，若药物在结肠也有吸收，服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每则可考虑每24h服一次。服一次。可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度。缓释、控释制剂有较好的生物利用度。（2）峰浓度与谷浓度之比）峰浓度与谷浓度之比 缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。应小于普通制剂，也可用
13、波动百分数表示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。服一次。零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。3.缓释、控释制剂的剂量计算缓释、控释制剂的剂量计算 一般根据普通制剂的用法和剂量进行经一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式的计算；验式的计算；也可采用药物动力学方法进行计算，但也可采用药物动力学方法进行计算，
14、但涉及因素很多，计算结果仅供参考。涉及因素很多，计算结果仅供参考。（1）仅含缓释或控释部分，无速释部分的剂量计算：）仅含缓释或控释部分，无速释部分的剂量计算：1）缓释或控释制剂零级释放）缓释或控释制剂零级释放 Dm=CVKtd X=CV kro=CVk 2）缓释制剂一级释放：）缓释制剂一级释放：在稳态时在稳态时Dmkrl=CVk Dm=CVk/krl 3）近似计算：）近似计算：Dm=X0ktd Dm=X0（0.693/t1/2）td Krl为一级释放常数为一级释放常数 X0为普通制剂剂量为普通制剂剂量（2）既有缓释或控释部分，又有速释部分的剂量计算：）既有缓释或控释部分，又有速释部分的剂量计算
15、：DT=Di+Dm 缓释部分没有时滞，缓释部分为零级释放时：缓释部分没有时滞，缓释部分为零级释放时：DT=Di+Dm=X0 CVkTmax+CVktd 缓释部分没有时滞，缓释部分为一级释放时：缓释部分没有时滞，缓释部分为一级释放时：DT=（X0 DmkrlTmax）+kCV/krl 近似计算：近似计算：DT=Di+Dm=X0+X0ktd=X01+(0.693/t1/2)td （三）缓释、控释制剂常用材料（三）缓释、控释制剂常用材料 缓、控释制剂需要采用适宜的材料，控缓、控释制剂需要采用适宜的材料，控制药物的释放速度和释放量。制药物的释放速度和释放量。常用材料有：骨架材料、包衣材料。常用材料有：
16、骨架材料、包衣材料。骨架材料有：骨架材料有：不溶性骨架材料：不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚乙烯、聚有乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸酯等。甲基丙烯酸酯等。生物降解性骨架材料：生物降解性骨架材料：常用的有硬脂酸、巴西常用的有硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇等。棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇等。亲水性凝胶骨架材料：亲水性凝胶骨架材料：有天然植物或动物胶、有天然植物或动物胶、纤维素衍生物、非纤维素多糖、乙烯聚合物和纤维素衍生物、非纤维素多糖、乙烯聚合物和丙烯酸树脂。丙烯酸树脂。不溶性高分子材料不溶性高分子材料 如乙基纤维素如乙基纤维素 肠溶性高分子材料：肠溶性高分子材料：如纤维醋法酯、丙烯酸树脂如纤维醋法酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。包衣材料有：包衣材料有：（四）缓释、控释制剂的处方和制备工艺（四）缓释、控释制剂的处方和制备工艺 1.骨架型缓释、控释制剂骨架型缓释、控释制剂（1）骨架片：）骨架片：亲水性凝胶
