1、第二十章第二十章 缓释、控释给药系统缓释、控释给药系统 Chapter 20 Sustained release and controlled release drug delivery system 掌握缓释与控释制剂的概念掌握缓释与控释制剂的概念、特点特点、类型类型、常用辅常用辅料及缓释料及缓释、控释方法控释方法;熟悉缓释与控释制剂的组成熟悉缓释与控释制剂的组成和设计原理和设计原理;熟悉缓释与控释制剂制备的骨架型技熟悉缓释与控释制剂制备的骨架型技术术、膜控技术膜控技术、渗透泵技术及生物粘附技术渗透泵技术及生物粘附技术;了解了解口服缓释口服缓释、控释固体制剂的体内外试验方法控释固体制剂的体内
2、外试验方法。掌握微丸的概念掌握微丸的概念、特点特点、常用辅料常用辅料;熟悉微丸的制熟悉微丸的制备备、影响因素影响因素、质量评价；了解微丸的释药机理质量评价；了解微丸的释药机理。掌握微囊的概念掌握微囊的概念、特点特点、常用载体材料常用载体材料。熟悉微囊熟悉微囊常用制备方法常用制备方法、质量评价质量评价。熟悉口服定时给药系统和口服定位给药系统的概念熟悉口服定时给药系统和口服定位给药系统的概念和类型和类型。熟悉植入剂的概念、类型。熟悉植入剂的概念、类型。第一节第一节 概概 述述 一、缓释、控释制剂的概念与分类一、缓释、控释制剂的概念与分类 缓释制剂缓释制剂(Sustained(Sustained-R
3、elease Preparations)Release Preparations)控释制剂控释制剂(Controlled(Controlled-Release Release Preparations)Preparations)二、缓释、控释制剂的特点二、缓释、控释制剂的特点 优点：优点：对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便；服药次数，提高病人顺应性，使用方便；使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用；低药物的毒副作用；可以减少用药的总剂量，因此可用最小剂量可以减少用药
4、的总剂量，因此可用最小剂量达到最大疗效。达到最大疗效。问题：问题：在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立刻停止治疗；应），往往不能立刻停止治疗；往往是基于健康人群的平均动力学参数往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；制备所涉及的设备和工艺费用较常规制制备所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。剂昂贵。四、缓释、控释制剂的处方设计四、缓
5、释、控释制剂的处方设计 （一）药物的选择（一）药物的选择 （二）药物剂量的设计（二）药物剂量的设计 （三）安全性（三）安全性 第二节第二节 缓释、控释制剂的设计原理及缓释、控释制剂的设计原理及 释药机制释药机制 一、骨架型缓释、控释制剂一、骨架型缓释、控释制剂 （一）不溶性骨架片（一）不溶性骨架片 指由不溶于水的高分子材料与药物制成的骨架指由不溶于水的高分子材料与药物制成的骨架片。片。1常用的不溶性骨架材料常用的不溶性骨架材料 2 2释药机理释药机理 药物的释放速度将决定于药物的扩散速率药物的释放速度将决定于药物的扩散速率而与药物的溶解速率无关而与药物的溶解速率无关（二）蜡质骨架片（二）蜡质骨
6、架片 指由蜡质材料与药物制成的缓释骨架片。指由蜡质材料与药物制成的缓释骨架片。1 1.常用的蜡质骨架材料常用的蜡质骨架材料 (1)(1)硬脂酸与硬脂醇硬脂酸与硬脂醇 (2)(2)巴西棕榈蜡巴西棕榈蜡 (3)(3)单硬脂酸甘油酯单硬脂酸甘油酯 2.2.释药机理释药机理 （三）亲水凝胶骨架片（三）亲水凝胶骨架片 1.常用的亲水凝胶骨架材料常用的亲水凝胶骨架材料(1)(1)羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素 (2)(2)海藻酸钠海藻酸钠 (3)Carbopol(3)Carbopol (4)(4)羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠 (5)(5)聚氧乙烯聚氧乙烯 2 2.释药机理释药机理 二、膜控型缓释、控释制剂二、膜
7、控型缓释、控释制剂 指通过包衣膜来控制和调节药物释放速指通过包衣膜来控制和调节药物释放速率和行为的一类释药系统。率和行为的一类释药系统。多指包衣片剂和包衣小丸剂，将包衣颗多指包衣片剂和包衣小丸剂，将包衣颗粒或包衣小丸剂填充于空心胶囊制成胶粒或包衣小丸剂填充于空心胶囊制成胶囊剂，亦属于膜控型缓释、控释制剂。囊剂，亦属于膜控型缓释、控释制剂。(一一)包衣膜处方组成包衣膜处方组成 1.常用的成膜材料常用的成膜材料 (1)醋酸纤维素醋酸纤维素 (2)(2)乙基纤维素乙基纤维素(3)(3)聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂 甲基丙烯酸丙烯酸甲酯（或乙酯，丁酯）甲基丙烯酸丙烯酸甲酯（或乙酯，丁酯）共聚物：共聚物：甲
8、基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物：甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物：丙烯酸乙酯甲基丙烯酸酯共聚物：丙烯酸乙酯甲基丙烯酸酯共聚物：2.包衣溶剂包衣溶剂 3.增塑剂增塑剂 4.致孔剂致孔剂 5 5抗粘剂抗粘剂 6 6其他其他 （二二）膜控型缓释膜控型缓释、控释制剂的释药机理控释制剂的释药机理 （三）膜控型缓（控）制剂的种类（三）膜控型缓（控）制剂的种类 1微孔膜包衣片微孔膜包衣片 2膜控释小片膜控释小片 3肠溶膜控释片肠溶膜控释片 4膜控释小丸膜控释小丸 （四）膜控型缓释、控释制剂的制备方法（四）膜控型缓释、控释制剂的制备方法 三、渗透泵型控释制剂三、渗透泵型控释制剂 （一）单室渗透泵片（一）单室渗透泵
9、片 （二二）双层或双室渗透泵片双层或双室渗透泵片 第三节第三节 缓释、控释制剂的体内外评价方法缓释、控释制剂的体内外评价方法 一、体外评价一、体外评价 （一一）体外释放度试验体外释放度试验 1实验装置实验装置 转篮法、桨法、小杯法转篮法、桨法、小杯法 2 2释放介质释放介质 (1)(1)介质种类介质种类 (2)(2)体积体积 (3)pH(3)pH值值 (4)(4)温度与粘度温度与粘度 (5)(5)离子及离子强度离子及离子强度 (6)(6)表面活性表面活性 3 3搅拌搅拌 4 4取样取样 （二）药物释放曲线的比较（二）药物释放曲线的比较 二、体内评价二、体内评价 三、体内外相关性评价三、体内外相
10、关性评价 第四节第四节 微丸微丸（pellets）亦为小丸，为球形或类球形，基本上都是基质亦为小丸，为球形或类球形，基本上都是基质骨架实体，一般是骨架实体，一般是药物溶解、分散在球形或类药物溶解、分散在球形或类球形骨架中或吸附在骨架上的实体小球，直径球形骨架中或吸附在骨架上的实体小球，直径通常为通常为0.250.252.5mm2.5mm，主要用于口服，主要用于口服。特点特点 能将一个剂量的药物分散在千百个微小圆形隔室能将一个剂量的药物分散在千百个微小圆形隔室内，用药后内，用药后药物质点广泛分布在胃肠道粘膜表面，药物质点广泛分布在胃肠道粘膜表面，使药物吸收完全使药物吸收完全，从而提高生物利用度；
11、，从而提高生物利用度；通过几种不同释药速率的小丸组合，可通过几种不同释药速率的小丸组合，可获得理想获得理想的释药速率的释药速率，对治疗窗狭窄的药物尤为适用；，对治疗窗狭窄的药物尤为适用；释药行为是组成一个剂量的多个小丸释药行为的释药行为是组成一个剂量的多个小丸释药行为的总和，个别小丸制备上的缺陷不致于对整个制剂的总和，个别小丸制备上的缺陷不致于对整个制剂的释药行为产生严重影响，释药行为产生严重影响，释药重现性和一致性好释药重现性和一致性好；由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小，所由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小，所以药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在以药物在体内很少受到胃排空功
12、能变化的影响，在体内的体内的吸收具有良好的重现性吸收具有良好的重现性；可由不同药物分别制成微丸而组成可由不同药物分别制成微丸而组成复方制复方制剂剂，可增加药物的稳定性；，可增加药物的稳定性；在微丸表面包衣制成缓释或定向释放制剂在微丸表面包衣制成缓释或定向释放制剂的工艺比在片剂的工艺比在片剂表面包衣易行可靠表面包衣易行可靠，可避免，可避免片剂等包衣不均匀而引起药物冲漏等危险；片剂等包衣不均匀而引起药物冲漏等危险；微丸的微丸的粒径均匀，流动性好，不易压碎粒径均匀，流动性好，不易压碎；能掩盖某些药物的不适味道能掩盖某些药物的不适味道。骨架型pellets制备方法 旋转滚动制丸法旋转滚动制丸法 挤压滚
13、圆制丸法挤压滚圆制丸法 离心流化制丸法离心流化制丸法 流化床制丸法流化床制丸法 其他类型制丸法其他类型制丸法 包衣pellets 分类 亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、不同pH可溶解的薄膜衣、微孔膜包衣 制备 流化包衣、锅法包衣、干法包衣 Pellets质量评价 粒径 圆整度 堆密度 脆碎度 含水量 释放度 第五节第五节 微囊与微球微囊与微球 一、概述一、概述 微囊（微囊（microcapsulesmicrocapsules）:微球（微球（microspheresmicrospheres）特点特点 （1 1）掩盖药物的不良气味及口味。）掩盖药物的不良气味及口味。（2 2）提高药物的稳定性，囊壁能够在
14、一定程度）提高药物的稳定性，囊壁能够在一定程度上隔绝光线、湿度和氧的影响，一些不稳定药上隔绝光线、湿度和氧的影响，一些不稳定药物制成微囊，防止了药物降解。物制成微囊，防止了药物降解。（3 3）防止药物在胃肠道内失活，减少药物对胃）防止药物在胃肠道内失活，减少药物对胃肠道的刺激性肠道的刺激性 （4 4）使液态药物固态化，便于制剂的生产、贮）使液态药物固态化，便于制剂的生产、贮存和使用存和使用 （5 5）减少药物的配伍变化）减少药物的配伍变化 （6 6）缓释或控释药物，采用缓释、控释材料）缓释或控释药物，采用缓释、控释材料将药物微囊化后，可以延缓药物的释放，延将药物微囊化后，可以延缓药物的释放，延
15、长药物作用时间，达到长效目的长药物作用时间，达到长效目的 （7 7）使药物浓集于靶区）使药物浓集于靶区 （8 8）将活细胞或活性生物材料包囊，从而使）将活细胞或活性生物材料包囊，从而使其具有很好的生物相容性和稳定性。其具有很好的生物相容性和稳定性。二、囊心物和囊材二、囊心物和囊材 （一一）囊心物囊心物 （二二）囊材囊材 1 1天然高分子囊材天然高分子囊材 2半合成高分子囊材半合成高分子囊材 在一定在一定pHpH条件下溶解的材料条件下溶解的材料 羧甲基纤维素盐羧甲基纤维素盐(阴阴离子型离子型)醋酸纤维素酞酸酯醋酸纤维素酞酸酯 (CAP)(CAP)乙基纤维素（乙基纤维素（ECEC）甲基纤维素（甲基
16、纤维素（MCMC）羟丙甲纤维素（羟丙甲纤维素（HPMCHPMC）3合成高分子囊材合成高分子囊材 三、三、微囊的制备方法微囊的制备方法 Microcapsules制备技术制备技术 物理化学法物理化学法 物理机械法物理机械法 化学法化学法 Microspheres 制备技术制备技术 Microcapsules制备技术制备技术 物理化学法物理化学法 液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，相分离法（析出，相分离法（phase seperation）步骤：步骤：囊心物分散、囊材加入、囊心物分散、囊材加入、囊材的囊材的沉积、固化沉积、固化 分类分类 单凝聚法单凝聚法(simple cocervation)复凝聚法复凝聚法(complex cocervation)溶剂非溶剂法溶剂非溶剂法 改变温度法改变温度法 液中干燥法（乳化溶剂挥发法）液中干燥法（乳化溶剂挥发法）单凝聚法单凝聚法 Definition:Definition:在高分子囊材溶液中加入在高分子囊材溶液中加入凝聚剂凝聚剂以降低高以降低高分子溶解度使之凝聚成囊的方法。主要用于水不溶分子
