1、1 第十八章 抗高血压药的临床应用 南京大学医学院附属鼓楼医院 方芸 TEL:025-83105660 2 为什么学习临床药理学为什么学习临床药理学(复习复习)？临床思维临床思维综合全面综合全面 3 学习临床药理学意义学习临床药理学意义 1.1.新药临床研究新药临床研究 2.2.市场药品的再评价（人）市场药品的再评价（人）上市药品有效性安全性评价上市药品有效性安全性评价 评价方法评价方法设计设计临床临床研究方案研究方案进行临床对比研究、进行临床对比研究、前瞻性对比或回顾性对比，流行病学调查研究前瞻性对比或回顾性对比，流行病学调查研究 对研究结果审评、评判，决定继续应用或涛汰对研究结果审评、评判
2、，决定继续应用或涛汰 （循证医学、治疗指南、规范、策略循证医学、治疗指南、规范、策略）4 临床研究证据的分级临床研究证据的分级 分级分级 内内 容容 系统综述系统综述/Meta-分析分析較試験較試験 联合随机对照试验联合随机对照试验 非随机对照试验非随机对照试验 流行病学研究流行病学研究（队列研究及病例对照研究队列研究及病例对照研究）记述研究记述研究（病例报告及系列病例病例报告及系列病例）专家组织或专家个人的意见专家组织或专家个人的意见 临床研究证据的分级临床研究证据的分级 5 可手术胃癌药物研究和临床众多因素可手术胃癌药物研究和临床众多因素 循证集成个体化治疗研究循证集成个体化治疗研究 数据
3、集成数据集成(再集成再集成)个体化给药个体化给药 临床应用临床应用（再应用再应用）拟和相关性拟和相关性 基础研究：基础研究：肿瘤药敏肿瘤药敏+检测相关耐检测相关耐药基因的表达药基因的表达 数数据据收收集集与与整整理理 疗效观察：疗效观察：缓 解率缓 解率、生存率等生存率等 患者体征：患者体征：年 龄年 龄、性性别别、环境环境等等 肿瘤特征：肿瘤特征：病理类型病理类型、有 无转移有 无转移等等 治疗方案：治疗方案：联合化疗联合化疗+靶 向给药靶 向给药等等 基础基础-应用应用-集成集成-再应用再应用-再集成再集成 6 慢性心力衰竭患者美托洛尔控释剂慢性心力衰竭患者美托洛尔控释剂 的随机干预的随机
4、干预临床试验临床试验（举例）（举例）不同不同-受体阻滞剂的药理学作用有很大差异受体阻滞剂的药理学作用有很大差异 只有那些在只有那些在大规模大规模随机干预随机干预临床试验临床试验中证实中证实能能改善生存率改善生存率的的-肾上腺素能受体肾上腺素能受体阻滞剂，阻滞剂，才才可以常规地应用于治疗慢可以常规地应用于治疗慢性收缩性心力衰竭患者性收缩性心力衰竭患者 美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛是在大规模试验中证实能是在大规模试验中证实能改善生存率的仅有的三种改善生存率的仅有的三种-阻滞剂阻滞剂 将循证医学结论用于临床实践将循证医学结论用于临床实践 大规模大规模随机干预随机干预临床试
5、验临床试验 7 例子（临床药理学例子（临床药理学艰巨的任务艰巨的任务）ThalidomideThalidomide（沙利度胺（沙利度胺)反应停事件反应停事件 人类畸形的原因人类畸形的原因 FDAFDA分类：分类：A A、B B、C C、D D、X.X.到目前为止，已肯定的有致畸效应的药到目前为止，已肯定的有致畸效应的药物很少物很少.多原因多原因/不明原因占不明原因占65%65%即使是有致畸作用的药物，在应用后对即使是有致畸作用的药物，在应用后对胎儿的不良后果也胎儿的不良后果也只有只有20%20%左右左右表现出来。表现出来。药物治疗学药物治疗学 8 需要需要结合循证证据结合循证证据 9 学习临床
6、药理学意义学习临床药理学意义 药物不良反应监测（药物不良反应监测（两个两个5 5年年）统计发生率并评价是否涛汰。统计发生率并评价是否涛汰。四、承担临床药理教学与培训工作四、承担临床药理教学与培训工作 五、开展临床药理服务五、开展临床药理服务 药品研制、生产、使用管理中提供临床药理研究咨询药品研制、生产、使用管理中提供临床药理研究咨询 治疗药物治疗药物监测监测，制订个体化给药方案，制订个体化给药方案 协助制订协助制订药物治疗研究计划药物治疗研究计划 通过临床药师会诊、不良反应诊断和处理，参与合理用药通过临床药师会诊、不良反应诊断和处理，参与合理用药 10 CYP3A5CYP3A5各基因型的骨髓移
7、植受者环孢素各基因型的骨髓移植受者环孢素 血药浓度血药浓度C0+C2C0+C2、C2/C0C2/C0有效值域的研究有效值域的研究 返回返回 C0+C2C0+C2和和C2/C0C2/C0为血药浓度监测值为血药浓度监测值,则更能准确的反映则更能准确的反映AUC0AUC01212 11 PK/PDPK/PD原则原则 时间时间浓度依赖型浓度依赖型PK/PD关系图关系图 Sub-MIC PAE TMIC:血浆浓度高于细菌MIC值的时间 AUC24/MIC与剂量有关与剂量有关 量效关系量效关系 时效关系时效关系 12 课堂预习提问课堂预习提问 1.1.抗高血压药物有几类？抗高血压药物有几类？作用环节及选药
8、方案作用环节及选药方案是什么？是什么？2.2.高血压分几类？高血压分几类？各类降压药作用特点和主要各类降压药作用特点和主要不良反应是什么？不良反应是什么？3.3.高血压急症如何选择药物？高血压急症如何选择药物？13 正常血压调节 高血压发病机制 高血压的药物治疗 学习路径 14 慢性慢性肾病进展的各种途径及其作用肾病进展的各种途径及其作用 各种原因的肾病 全身高血压 功能性肾单位减少 肾切除 老年 出生时体重低 慢性肾血管扩张（入球小动脉）糖尿病 高蛋白 饮食 肾小球内高压 内皮细胞损伤 释放血管活性 物质、生长因子和 细胞因子 活化凝血和血小板 诱生因子PDF 系膜细胞损伤 大分子物质堆积
9、释放生长因子 清除缺陷 收缩缺陷 上皮细胞损伤 通透选择性降低 蛋白尿 小管细胞蛋白堆积 小管间质炎症反应 肾小球肾炎 微血栓 GBM增厚 系膜细胞增殖 系膜扩张 系膜溶解 小管间质纤维化 肾小球硬化 Semin Nephrol 2004,24:141 15 第第1 1节节 概述概述 中国高血压治疗现状中国高血压治疗现状 血压水平的定义和分类血压水平的定义和分类 发病机制和病理发病机制和病理 高血压药物治疗和非药物治疗高血压药物治疗和非药物治疗 16 第第1.11.1节节 中国高血压治疗现状中国高血压治疗现状 【高血压高血压hypertensionhypertension】高血压是以体循环动高
10、血压是以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征，是最常见脉血压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。的心血管疾病。【高血压诊断标准高血压诊断标准】世界卫生组织建议：成人血世界卫生组织建议：成人血压超过压超过140/90 mmHg140/90 mmHg。17 Chin J hyper vol 12 No.6 487-489 患病率患病率 患病人数患病人数 高血压高血压 18.8%18.8%1.61.6亿亿 糖尿病糖尿病 2.6%2.6%20002000万万 糖耐量异常糖耐量异常 1.90%1.90%20002000万万 超重超重 22.80%22.80%2 2亿亿 肥胖肥胖 7.1
11、0%7.10%60006000万万 高高TC(5.72mmol/L)TC(5.72mmol/L)2.90%2.90%1.61.6亿人次亿人次 高高TG(1.7mmol/L)TG(1.7mmol/L)11.90%11.90%低低HDL(0.91mmol/L)HDL(0.91mmol/L)7.40%7.40%第第1.11.1节节 中国高血压治疗现状中国高血压治疗现状 18 第第1.11.1节节 中国的高血压三率中国的高血压三率 知晓率知晓率 治疗率治疗率 控制率控制率 _%_%_%_%_%_%_ 19911991年年 26.3 12.1 2.826.3 12.1 2.8 20022002年年 30
12、.2 24.7 6.1 30.2 24.7 6.1 ._._未提高未提高 _ Chin J hyper vol 12 No.6 487-489 容量依赖型，单纯收缩期高血压和靶器官受损者容量依赖型，单纯收缩期高血压和靶器官受损者 19 第第1.11.1节节 我国高血压控制率依然很低我国高血压控制率依然很低 1Mulrow.Hypertension Primer.1999;2Primatesta et al.Hypertension.2001;38:827-832.百分比 20202222262614143737737358583737252546465555393924241313323221
13、2116168 83 39 90 02020404060608080美国美国加拿大加拿大埃及埃及中国中国英国英国知晓率 治疗率 控制率 预防率 1 1 1 2 1 知晓率 治疗率 控制率 预防率 1 1 1 2 20 第第1.11.1节节 动态血压检测动态血压检测 动态血压检测动态血压检测（ambulatory blood pressure monitoringambulatory blood pressure monitoring，ABPMABPM）偶测血压偶测血压（office blood pressureoffice blood pressure，CBPCBP）比较：前者重复性好，误差减
14、少，可除外一些干扰因素。比较：前者重复性好，误差减少，可除外一些干扰因素。谷谷/峰比值峰比值（trouthtrouth：peak ratiopeak ratio）：安慰剂校正后需）：安慰剂校正后需0.50.5，表明降压较平稳。，表明降压较平稳。药物选择：长效降压药物，即谷药物选择：长效降压药物，即谷/峰比峰比50%50%，半衰期长。，半衰期长。使用方便，增加患者用药的依从性。使用方便，增加患者用药的依从性。21 第第1.11.1节节 T/PT/P比值比值 T/PT/P比值比值（降压作用谷（降压作用谷/峰比值），是指降压药物在一峰比值），是指降压药物在一天内最小作用及最大作用的比值天内最小作用及
15、最大作用的比值 高高T/PT/P比值的意义是：比值的意义是：真正每日一次用药，更加严格的真正每日一次用药，更加严格的稳定稳定控制血压。控制血压。恢复高血压患者的血压昼夜节律。恢复高血压患者的血压昼夜节律。避免血压避免血压波动波动，进一步减少对靶器官的损害。，进一步减少对靶器官的损害。明显减少副作用，显著改善病人耐受性。明显减少副作用，显著改善病人耐受性。22 第第1.21.2节节 血压形成与调节机制血压形成与调节机制 形成血压的条件：形成血压的条件：循环系统平均充盈压：其大小与血循环系统平均充盈压：其大小与血量量和血容量有关。和血容量有关。心脏射血：心室收缩时所释放的能量，一部分用于心脏射血：
16、心室收缩时所释放的能量，一部分用于推动血液流动，是血液的推动血液流动，是血液的动能动能，另一部分形成对血，另一部分形成对血管壁的侧压构成血流的管壁的侧压构成血流的势能势能。外周阻力：指小动脉和微动脉对血流的阻力。外周阻力：指小动脉和微动脉对血流的阻力。血压血压=输出量输出量 x x 总外周阻力总外周阻力 23 第第1.21.2节节 高血压形成与调节机制高血压形成与调节机制 血压的调节血压的调节：平均动脉血压平均动脉血压（BPBP）心排血量心排血量（COCO）总外周阻力总外周阻力（PRPR）心排血量心排血量（COCO）：与体液量：与体液量、心率加快及心肌收缩有关心率加快及心肌收缩有关 总外周阻力总外周阻力（PRPR）：与血管顺应性降低：与血管顺应性降低，阻力阻力小动脉小动脉结构改变有关结构改变有关 与与血管血管的舒缩状态有关的舒缩状态有关 血压的急性调节血压的急性调节通过压力感受器及交感神经活动实现通过压力感受器及交感神经活动实现神经调节神经调节1 1 血压的慢性调节血压的慢性调节肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统RAASRAAS体液调节体液调节2 2 肾脏对体液容量的
