1、2 型糖尿病睡眠障碍与认知障碍关系的研究进展基金项目:柳州市科技计划项目(2021CBC0134)作者简介:黄振宇，男，副主任医师，医学学士，研究方向:糖尿病及代谢。E-mail:2829291 qqcom通信作者:杨茜。E-mail:yangqer 163com 本文引用格式 黄振宇，郭冬丽，安红伟，等2 型糖尿病睡眠障碍与认知障碍关系的研究进展 J 右江医学，2023，51(1):88-91黄振宇a，郭冬丽b，安红伟b，杨茜b(广西柳州市中医医院 柳州市壮医医院，a内分泌科，b神经内科，广西柳州 545001)【关键词】2 型糖尿病;睡眠障碍;认知障碍中图分类号:5872文献标志码:ADO
2、I:103969/jissn1003-1383202301015近 40 年来，随着人口老龄化与生活方式的变化，我国 2 型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)的患病率显著增加，从 1980 年的 067%飙升至 2020年的 112%，糖尿病从少见病变成一个流行病1。最近研究发现，T2DM 患者普遍存在睡眠障碍，睡眠障碍不仅影响 T2DM 患者的血糖水平和胰岛素抵抗，还可能加重其认知功能的下降，目前已受到学者们广泛关注。我们现对 T2DM 患者的睡眠障碍特点及其对认知功能的影响等作一综述。1T2DM 合并睡眠障碍的流行病学许多 T2DM 患者存在睡眠问题(如失
3、眠、催眠药物使用、白天嗜睡等)远多于非 T2DM 患者2。目前国内外有关睡眠问题研究报道结果基本相似。LUYSTET 等3 对美国的 300 例 T2DM 患者进行睡眠质量调查，以匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)总分5 作为判断睡眠质量问题的标准，有 55%的 T2DM患者存在睡眠障碍。SAKAMOTO 等4 对日本的3294 例 T2DM 患者进行睡眠质量调查，以 PSQI 总分5 为标准，发现 476%的 T2DM 患者存在睡眠不良。刘素香等5 对国内 400 例 T2DM 患者的睡眠质量进行调查，以 PSQI 总分7 为标准，结果显示约470%的 T2DM 伴有睡眠质量下降。2T2DM 相
4、关的睡眠障碍类型及其对糖代谢的影响T2DM 患者的睡眠障碍类型多样，最常见的两个临床睡眠问题是失眠和睡眠呼吸障碍，不同类型睡眠障碍的发病机制有所不同。2121失眠失眠与与糖糖代代谢谢失眠是临床最常见的睡眠障碍类型，指尽管有适当的睡眠机会和睡眠环境，依然对于睡眠时间和(或)质量感到不满足，并且影响日间社会功能的一种主观体验6。主要表现为睡眠起始或维持困难，常常伴随夜间长时间觉醒、睡眠时间不充足或睡眠质量差，同时伴日间功能障碍6。目前失眠与糖代谢的关系越来越受到广大研究者的关注，已有证据表明，失眠可增加肥胖和 T2DM 的患病风险7。ITANI 等对 153 个前瞻性队列研究的 5172 710
5、名参与者数据进行分析，结果显示与正常睡眠时间比较，睡眠时间7 h 人群 T2DM 风险增加 137 倍8。国内一项横断面研究显示，睡眠时间6 h以及主诉睡眠质量差的 1875 岁的人群中，T2DM的发病率显著高于睡眠时间 68 h 人群9，失眠严重程度与 T2DM 发病率呈正相关10。失眠可导致食欲调节激素的变化、交感神经系统活性升高、下丘脑-垂体-肾上腺轴异常活跃、体内胰岛素拮抗激素如生长激素、皮质激素水平增加，从而降低机体对胰岛素的敏感性，加重胰岛素抵抗11-12。一项横断面研究对 612 名肥胖或超重者进行分析发现，伴胰岛素抵抗组的睡眠质量总分显著低于非胰岛素抵抗组11。另一项随机对照研
6、究表明，连续 4 到 14 晚每晚减少 34 h 的睡眠会降低胰岛素敏感性 15%到 25%，从而产生胰岛素抵抗12。2222阻塞阻塞性性睡眠睡眠呼吸呼吸暂停暂停与与糖糖代代谢谢睡眠呼吸障碍也称为睡眠相关的呼吸异常，其中阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)的发病率最高。OSA 是睡眠时上气道反复塌陷、阻塞引起呼吸暂停和低通气，进而导致频繁发生低氧血症、高碳酸血症、胸腔内压力显著波动以及睡眠结构紊乱。88右江医学 2023 年第 51 卷第 1 期Chinese Youjiang Medical Journal 2023，Vol51 No1OSA 使睡眠片
7、段化，深睡眠比例下降，影响糖代谢、胰岛素敏感性和胰岛 细胞的功能13。OSA 患者较无 OSA 者 T2DM 的发生风险增加了 135 倍。而58%86%的 T2DM 患者存在 OSA，重度 OSA 患者患有 T2DM 的概率更高14-15。AONSOHN 等16 曾对 60 名 T2DM 患者进行多导睡眠检测，发现 77%的T2DM 患者患有 OSA，在调整了年龄、性别、种族、体重指数、糖尿病药物数量、运动水平、糖尿病病程和总睡眠时间后，OSA 严重程度与血糖控制差密切相关，与无 OSA 患者相比，轻度 OSA 患者的 HbA1c 增加 149%，中度 OSA 患者增加 193%，这种差异在
8、重度 OSA 组中更为明显，HbA1c 增加 369%。反复出现间歇性低氧血症以及睡眠觉醒可能导致交感神经系统的兴奋性提高，下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能改变，脂肪细胞炎性因子的水平增加，从而降低胰岛素敏感性和糖耐量水平，胰岛 细胞功能障碍，引起 T2DM 的发生15。持续气道正压通气可以使患者在睡眠期间保持上气道开放，是 OSA 患者的首选治疗方法，该治疗不仅能减少睡眠片段化和其他睡眠异常，而且可改善合并有 OSA 的 T2DM 患者 的 胰 岛 素 抵 抗 和 血 糖 控 制，降 低 患 者 的HbA1c15。2323睡眠睡眠时时间与间与糖糖代代谢谢近年的研究发现睡眠时间的长短与 T2DM
9、患者的胰岛素抵抗、糖尿病的诱发事件和血糖控制不佳有关17。来自欧洲多中心1002 名参与者的 EGI-ISC 研究数据显示，睡眠时间过短或过长均能降低胰岛素的敏感性，表明睡眠在胰岛素抵抗中起着重要作用，并可能与 T2DM 的发病风险有关18。国内唐丽娟等19 对河北省 5714名 45 岁及以上中老年人群调查研究发现，T2DM 的患病率为 586%，其中睡眠时间为6 h/d、68 h/d及 8h/d 的 中 老 年 人 群 T2DM 患 病 率 分 别 为1097%、485%和 709%，睡眠时间过短(6 h/d)或过长(8 h/d)的中老年人群 T2DM 患病率都高于睡眠时间适中者(68 h
10、/d)。最近的多项荟萃分析结果也显示，睡眠时长与 T2DM 患病风险呈“U 形”关系，即睡眠时间过短(5 h 或更短)或过长(9 h 或更长)都会增加代谢功能障碍，导致糖耐量受损，T2DM患病风险增加，而每日持续睡眠时间在 78 h 时发生 T2DM 的危害和风险最低8，20。失眠及睡眠时间过短会导致代谢和内分泌的改变、胰岛素抵抗，而睡眠时间长并不代表睡眠质量好，也可能是睡眠质量下降通过睡眠时间做补偿。黎衍云等21 研究显示不论睡眠时间长短，睡眠质量差均与 T2DM 患病风险相关。此外，大量实验证据和前瞻性数据表明，睡眠减少或过长均与肿瘤坏死因子-、白细胞介素-6和 C 反应蛋白增加有关，炎性
11、通路的激活参与T2DM 发生发展过程22。3T2DM 患者睡眠障碍与认知功能损害除睡眠障碍外，T2DM 患者还伴有一定程度的认知功能损害。有研究表明，T2DM 患者阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆(VD)的发病率显著高于正常糖耐量人群，T2DM 发生 VD 的相对危险性增加 2034 倍，发生 AD 的相对危险性增加 18 20倍23。睡眠障碍也与认知功能障碍密切相关24。BUBU 等24 对来自 27 个观察性研究 69 216 名参与者的数据进行分析，结果发现有睡眠障碍者患 AD、认知障碍和临床前 AD 的风险分别是无睡眠障碍者的 155 倍、165 倍和 378 倍，总体患认知障碍和/或
12、AD 的风险高出168 倍，人群中约15%的 AD 可能由睡眠障碍触发。T2DM、睡眠障碍和认知功能障碍三者具有一定关联。SAETUNG 等25 在一项横断面研究中发现，糖耐量异常患者的睡眠效率低下与认知功能下降独立相关，说明睡眠障碍可影响 T2DM 前期和 T2DM患者认知功能变化。另一项来自韩国的前瞻性队列研究中，JIN 等收集了 39 135 名年龄40 岁的新诊断 T2DM 患者，平均随访时间为 57 年，确定有 2029名 T2DM 患者出现认知功能下降甚至痴呆，其中伴有睡眠障碍的 T2DM 患者较无睡眠障碍的 T2DM 患者患 AD 和其他形式痴呆的风险分别增加了 139 倍和 1
13、69 倍，总体痴呆风险增加了 146 倍，尤其在伴有睡眠障碍的 T2DM 男性和老年人患痴呆的风险更高26。睡眠障碍引起 T2DM 患者认知功能下降的机制可能与脑部类淋巴系统功能紊乱有关。脑部类淋巴循环系统主要由动脉旁脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)流入通道、星形胶质细胞终足上水通道蛋白-4介导的经脑实质转运通路及静脉旁脑间质液(inter-stitial fluid，ISF)流出通道三部分构成，它们通过 ISF的转流实现 CSF 与 ISF 的交换与排出。脑部类淋巴系统具有清除脑内代谢废物、减少细胞废物累积，维护大脑正常功能的作用27。研究表明，睡眠期间脑部类淋巴系统
14、活性增加，且星形胶质细胞在睡眠期间会收缩，细胞外间隙扩大，利于 ISF 的流动，促进-淀粉样蛋白(amyloid beta-protein，A)从大脑中清98右江医学 2023 年第 51 卷第 1 期Chinese Youjiang Medical Journal 2023，Vol51 No1除。无论是动物或人类试验均证实，睡眠剥夺后脑内 A 增加27。T2DM 损害脑部类淋巴系统功能，使 A 的沉积增加28。JIANG 等28 利用 MI 和荧光成像技术研究 T2DM 大鼠海马和下丘脑 CSF 与ISF 交换，结果发现与非 T2DM 大鼠相比较，T2DM大鼠海马中脑脊液 Gd-DTPA 对
15、比剂从 ISF 的清除速度减慢了 3 倍，大鼠认知缺陷与 T2DM 大鼠海马内 Gd-DTPA 对比剂和荧光示踪剂的保留呈高度负相关。此外，去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)在脑部类淋巴循环中也起着关键的作用。NE 是大脑调节觉醒的重要神经递质。有试验证明，将 NE 能受体拮抗剂注入 CSF 能够抑制中枢 NE 的传递，可增加 ISF 的体积和脑部类淋巴循环的活动27。T2DM可导致脑脊液 NE 的浓度变化，引起软脑膜动脉血管收缩，减少脑脊液流入。而睡眠剥夺时 NE 分泌亦增加，使脑脊液流入进一步减少。也有研究指出，褪黑素可以抑制 A 的积累，减少神经细胞死亡，并降低胰岛素抵抗
16、，延缓 AD 的进展速度。睡眠剥夺期间，褪黑素水平降低，褪黑素治疗可以缓解 T2DM引发大鼠记忆障碍29。因此，睡眠障碍与 T2DM 诱发痴呆的脑部类淋巴系统功能受损有关，T2DM 合并睡眠障碍可能加重脑部淋巴系统功能损害，导致认知功能下降或各种痴呆的发生29。4小结T2DM 患者普遍存在睡眠障碍和认知功能障碍。T2DM 可降低脑部类淋巴通路活性，导致 A 等有毒肽的清除效率降低，引起认知能力下降。睡眠可以促进类淋巴通路的活动，提高大脑清除系统的效率。因此，睡眠障碍可能加重 T2DM 引起的脑部类淋巴系统功能损害，导致认知功能下降或各种痴呆的发生。而良好的睡眠可改善脑部类淋巴系统功能来缓解 T2DM 所致痴呆的神经病理学改变，最终改善记忆功能和突触可塑性。参考文献1中华医学会糖尿病学分会中国 2 型糖尿病防治指南(2020 年版)J 中华糖尿病杂志，2021，13(4):315-4092蔡璇，程宁，呼延天如，等2 型糖尿病与睡眠障碍 J 中国药理学通报，2019，35(6):745-7473LUYSTE F S，DUNBA-JACOB JSleep quality andquality
