1、Chinese Health Resources，November 2022，Vol.25，No.6http:/742BRCA1/2 基因检测在乳腺癌防治中的卫生经济学评价系统综述陶颖，刘诗婷，王薇复旦大学公共卫生学院，国家卫生健康委员会卫生技术评估重点实验室（复旦大学），上海 200032本文链接 http:/doi.org/10.13688/ki.chr.2022.210608【摘要】目的 评估BRCA基因检测策略在乳腺癌防治中的全球最新成本效果证据，了解不同条件下哪种策略具有性价比，并比较现有的相关卫生经济学评价研究中方法学的异同，为我国BRCA基因检测策略的规划开展和后续原始研究的设计
2、实施提供依据。方法 系统检索了2015年3月1日2020年8月8日国内外已发表的相关文献，总结归纳相关证据，解析纳入研究的建模方法，尤其关注模型结构、模型有效性和不确定性分析，并进行质量评价。结果 共纳入17篇文献，涵盖3类BRCA基因检测策略：面向普通人群（全人群策略）；符合临床或家族历史标准的高危人群（常规策略）；面向乳腺癌或卵巢癌患者（即基于癌症患者的策略）。研究整体质量评价得分较高，以马尔科夫队列模型居多。结论 全人群策略和基于癌症患者并结合级联筛查的策略在英国和美国目标人群中更具成本效果优势，但尚未见两者直接比较研究。其他国家人群的相关研究偏少，但普遍表明常规策略或基于癌症患者的策略
3、仍优于不开展任何BRCA检测。后续研究需重点关注对预防性手术的获益和风险、检测技术准确度以及密切影像学监测接受度的充分模拟，并加强模型验证。【关键词】乳腺癌breast cancer；成本-效果cost-effectiveness；乳腺癌易感基因breast cancer susceptibility gene，BRCA；基因检测genetic testing；卫生经济学评价health economic evaluation；系统综述systematic review【引用】陶颖，刘诗婷，王薇.BRCA1/2基因检测在乳腺癌防治中的卫生经济学评价系统综述J.中国卫生资源，2022，25（6）
4、：742-755，764.卫生经济【作者简介】陶颖，硕士生，主要从事医院管理与卫生技术评估研究，elaine-【通信作者】王薇，wangw_【中图分类号】R1-9；R655.8 【文献标志码】A 【文章编号】1007-953X（2022）06-0742-14国 际 癌 症 研 究 机 构（International Agency for Research on Cancer，IARC）发布的2020年全球癌症疾病负担数据显示，乳腺癌新发病例数快速增至226万例，首次取代肺癌成全球第一大癌症，平均每8名新发癌症病例中就有1名乳腺癌患者1。中国也是乳腺癌发病大国，据国家癌症中心统计，2015年我国
5、女性新发乳腺癌病例数约30.4万例，发病率达45.29/10万，居女性发病首位2。乳腺癌是全球主要的公共卫生问题，其引起的疾病负担日益严重。BRCA1/2基因的致病突变是乳腺癌的重要预测因子。有研究显示，约6的乳腺癌可由遗传性的BRCA1/2基因突变引起3，且携带BRCA1/2突变基因的女性在80岁之前患乳腺癌的风险为69%724。携带 BRCA1/2 突变基因的女性可以选择预防性手术（乳房切除术、输卵管卵巢切除术）、化学药物预防和密切的乳腺肿瘤影像学监测5-6，以降低患癌风险。乳房切除术可降低90%95%罹患乳腺癌的风险7-8，输卵管卵巢切除术可降低 79%96%罹患卵巢癌的风险9-11。了
6、解个体的基因突变状态对乳腺癌管理至关重要。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）建议符合某些标准如癌症个人史、家族史、年龄、性别、乳腺癌类型等的患者，可以考虑进行BRCA检测12。中华医学会也建议符合特定标准的患者可考虑进行BRCA检测13。近年来，越来越多的研究致力于探索面向所有乳腺癌或卵巢癌患者的BRCA检测策略和面向普通人群的检测策略，但这些筛检方法的性价比优势似乎因目标人群和国家背景等的不同而有所不同14-15。目前有两篇已发表的系统综述在证据和方法学上梳理了基因检测应用于乳腺癌的卫生经济学评价研究，但均未完全涵盖现
7、有研究中所涉及的检测策略。具体来说，从证据角度，Koldehoff等14在2021年发表的关于基因检测应用于乳腺癌和卵巢癌的成本效果评价综述没有考虑面向普通人群的策略。然而，已有的成本效果分析16发现，基于普通健康人群743中国卫生资源 2022年11月 第25卷 第6期http:/的检测策略在某些高收入国家具有性价比优势，也可能适用于中等收入国家，如中国。这些研究结论是否可靠、研究模型是否可借鉴值得探索。另一篇2016年发表的系统综述虽然考虑了面向普通人群的策略15，但因纳入的文章截至2015年2月，其证据具有一定的滞后性。众所周知，科技的发展日新月异，在这6年中，基因检测技术也不断优化和创
8、新，基因检测的准确度和市场价格都发生了较大的变化。同样，降低风险的预防措施和精准治疗手段也在持续完善。因此，本综述希望更全面地关注近年来乳腺癌防治中BRCA基因检测策略的最新证据，总结不同筛查策略的成本效果情况，为探索符合中国国情的乳腺癌基因筛查策略提供证据支持。另一方面，从模型方法角度，得益于近年来出台的BRCA基因检测策略在乳腺癌防治中的临床指南13，以及国际上对卫生经济学评价方法指南17-18的推广，相关研究的模型质量可能获得提升，较早期的建模研究而言，更具借鉴价值。因此，本综述聚焦在近6年该领域中已发表的卫生经济学评价研究，通过审视和比较各研究在方法学上的异同，希望为后续的建模研究提供
9、方法依据，也为构建适应中国本土的模型提供参考。综上，本研究的目的是：对BRCA基因检测策略在乳腺癌防治中的最新成本效果证据进行总结，旨在了解不同条件下哪种BRCA基因检测策略具有成本效果优势，为我国开展适宜的BRCA基因检测项目提供证据支持；比较现有的卫生经济学评价研究中方法学的异同，探索值得改进的地方，从而指导后续原始研究的设计和实施。1方法在开展和报告综述的过程中，本研究均遵循了系统评价和meta分析的首选报告项目（preferred reporting items for systematic reviews and meta-Analyses，PRISMA）准则19。1.1纳入和排除标
10、准采用以下纳入和排除标准来选择相关的原始研究。纳入标准：（1）成本-效果研究应明确评估BRCA基因检测策略在乳腺癌防治中的应用。BRCA基因检测策略则定义为以防治乳腺癌为目的，包括识别BRCA突变携带者的基因检测和后续相应的医疗保健措施。（2）研究应纳入基因检测后医疗保健措施的成本和获益。（3）研究应采用完整的卫生经济学评估设计，例如成本-效果分析（cost-effectivenessanalysis，CEA），成本-效益分析（cost-benefitanalysis，CBA），成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA）和成本最 小 化 分 析（cost-minimi
11、zation analysis,CMA）。排除标准：研究仅含预算影响分析（budget impact analysis，BIA）；研究仅评估BRCA基因检测后医疗保健措施的成本和获益；研究评估不包含BRCA基因的多基因检测产品或技术，如Oncotype DX、MammaPrint、EndoPredict、Breast Cancer Index、Prosigna；研究对象为非人类；文献类型为评论、信件、技术成果、专利、案例报道、方法论评述、综述。1.2检索策略系统检索了2015年3月1日2020年8月8日发表的未纳入2016年综述15的原始研究，使用了以下数据库进行系统检索：PubMed、Emb
12、ase、EconLit、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库。灵活采用以下检索词，以减少遗漏任何原始研究的风险：“乳腺癌”“基因检测”“成本”“成本效果”“成本效用”“成本效益”“成本最小化”。检索范围包括文献题目、摘要、关键词和主题词（主题词仅限于部分支持该检索域的数据库）。对每个关键词的中英同义词和近义词调整和修改，以适应不同数据库的检索规则。此外，也对纳入文献中的所有参考文献进行了手工检索。1.3文献筛选由两名评价员独立筛选文献和判断相关性，当意见未统一时会通过第三位评价员进行讨论协商解决，具体流程见图1。1.4信息提取和质量评估本研究使用Excel 2019结构化表格进行信息提
13、取和质量评估，两位评价员分别独立地对相关原始文献的信息进行提取。对于提取或评估结果不一致或不确定的地方，会与第三位评价员讨论协商解决，确保提取信息的准确性。数据提取内容见表1和表2。采用卫生经济学质量（quality of health economic studies,QHES）工具评估纳入研究的质量。QHES工具包括16个条目，主要关注研究方法的合理性、结果的有效性和透明性以及结果的综合报告水平，是目前唯一一个对每条标准赋予权重的质量评价工具17。每个条目的定性评价结果为“是”“否”“部分”“不适用”，并可根据各条目的权重分值进行量化评分。考虑到不Chinese Health Resour
14、ces，November 2022，Vol.25，No.6http:/744图1系统文献综述PRISMA流程注：PRISMA为系统评价和meta分析的首选报告项目（preferred reporting items for system evaluation and meta analysis）。同文献存在某些条目不适用的情况，为保证不同文献的质量得分具有可比性，调整了计分方式：将每篇文章在各条目的得分累加为实际得分，从100分中将扣除不适用条目的权重总分作为该文章的调整总分，调整得分=实际得分/调整总分100。调整得分可反映各研究排除不适用条目后实际满足QHES质量评价规范的情况。1.5综合
15、证据由于纳入研究之间存在较大异质性，无法进行meta分析，采用定性描述来呈现研究结果。2结果2.1文献检索结果共纳入17篇文献，系统文献综述PRISMA流程见图1。2.2各BRCA基因检测策略的基本特征和经济性评价结果15篇文献从高收入国家的角度进行了研究，仅4篇模拟了中等收入国家（马来西亚、中国、巴西、印度）的情况。根据文献目标人群的不同，BRCA基因检测策略可大致分为以下3类：面向普通人群的BRCA基因检测策略（即全人群策略）；符合临床或家族历史标准高危人群的BRCA基因检测策略（即常规策略）；面向乳腺癌或卵巢癌患者的BRCA基因检测策略（即基于癌症患者的策略），其中往往还伴随着级联筛查，
16、即由被检出BRCA基因突变的患者拓展到其家庭成员，并为她们提供基因检测服务。纳入的17篇文献：4篇比较了全人群策略与常规策略16,20-22；4篇比较了基于癌症患者的策略和无基因检测策略23-26，其中3篇结合了级联筛查；3篇比较了常规策略与无基因检测策略27-29；2篇比较了基于癌症患者的策略和常规策略30-31，均结合了级联筛查；1篇比较了不同基因检测接受率的全人群策略32；1篇比较了检测不同基因数量的基于癌症患者的策略并结合级联筛查33；1篇比较了检测多基因的全人群策略和无基因检测策略34；1篇比较了检测不同基因数量的常规策略35。从基因检测技术上看，12篇文献聚焦仅含BRCA的技术，其余5篇则关注包含了BRCA的多基因检测技术。所有文献的具体增量成本-效果比（incrementalcost-effectivenessratio，ICER）值及阈值见表1。2.3各卫生经济学评价模型的特征从模型结构（表2）来看，所纳入的17篇文献中，4篇改编自同一个英国模型16,20,22,30，2篇有共同的巴西源模型27,29，另2篇改编自同一个卵巢癌模型23,25。10篇文献采用马尔科夫队列模
