1、第 36 卷第 6 期2022 年12 月长治医学院学报JOUNALOFCHANGZHIMEDICAICOLLEGEVol36No6Dec2022作者单位:1 长治医学院第二临床学院(046000);2 长治医学院附属和济医院麻醉科作者简介:王泽平，女，在读硕士，住院医师，研究方向:EAS 理念下老年胃癌患者的麻醉管理;通信作者:王泽华，女，硕士，主任医师，研究方向:急危重症患者的麻醉管理及器官功能的保护，Email:15534562228 163com。全麻对老年患者围术期神经认知障碍影响的研究进展王泽平1王泽华2关键词全身麻醉;老年;围术期;神经认知障碍中图分类号614文献标识码A文章编号
2、10060588(2022)0647506老年患者全麻后出现脑功能障碍越来越受到重视。2018 年，由多学科专家组成的“围术期认知命名工作组”使用“围术期神经认知障碍(Periop-erative neurocognitive disorders，PND)”来描述患者围术期的认知功能改变1。PND 主要包括术后谵妄(Postoperative delirium，POD)、术后认知功能障碍(Postoperative cognitive dysfunction，POCD)。尽管 POD 和 POCD 有诸多相似之处，在临床上均表现为认知功能下降或减退，但二者的定义、发病时间、病程、诊断标准以及预
3、后等有本质区别。PND往往会延长患者的住院时间，加重其经济负担，降低患者生活质量2。迄今为止，有很多关于麻醉相关因素对认知功能影响的研究，如麻醉药物、麻醉方法的选择等，但其具体机制尚不清楚，结论仍具有争议性，其中，关于麻醉药物的争议主要是吸入麻醉药和静脉麻醉药的选择。老年患者身体各项机能退化，大脑重量减轻、神经元及脑血流量减少使其更易受全麻药物的影响3。本文从围术期神经认知障碍的定义、诊断标准、流行病学、麻醉药物和方法对其影响等方面进行综述，为老年患者围术期麻醉管理提供理论基础。1围术期神经认知障碍的定义1.1PODPOD 是一种术后急性的神经功能异常综合症，通常发生在术后 1 周内或者出院前
4、4，其症状表现为急性起病伴认知功能混乱或下降、注意力不集中、意识水平的波动变化、记忆受损、睡眠觉醒周期紊乱等，严重影响患者术后恢复。根据其临床表现主要分为抑制型、兴奋型及混合型 3 种类型，由于抑制型 POD 临床症状不典型，常被医护人员和家属忽视。1.2POCD目前，仍没有标准化的 POCD 定义。POCD 是老年患者术后常见的神经系统并发症，包括学习和记忆功能受损、认知能力和执行功能下降，可同时伴有性格改变或社会活动能力减退，持续数月至数年不等5。精神障碍诊断与统计手册(第 5版)(The diagnostic statistical manual of mental dis-orders
5、，DSM5)4 建议将与麻醉和手术相关的认知损伤或改变的临床命名法从 POCD 改为“延迟神经认知恢复(Delayed neurocognitive recovery，DN)”和“神经认知障碍(Neurocognitive disorder，NCD)”。意味着 POCD 这一术语很可能会被淘汰，但其仍有助于我们理解老年患者认知障碍与麻醉之间的关系，对指导临床实践至关重要。2围术期神经认知障碍的诊断标准2.1POD 的诊断标准评估 POD 常用量表包括谵妄评估量表(Con-fusion assessment method，CAM)、重症监护室谵妄评估量表(Confusion assessment
6、 method for intensivecare unit，CAM-ICU)等。其中，CAM 简单易行，具有良好的敏感性、特异性及可靠性，是评估谵妄的常用量表，内容包括 4 个方面:(1)意识状态急性改变或波动:(2)注意力障碍;(3)意识水平改变;(4)思维混乱。同时具备(1)和(2)及(3)或(4)中一项即可诊断为谵妄6。CAM-ICU 是意识状态评估量表的改良版本，更适用于针对气管插管及不能言语的危重患者，准确率超过 93%7。2.2POCD 的诊断标准临床上诊断 POCD 主要依靠神经心理学测试574长治医学院学报2022 年第 36 卷组合(Neuropsychological t
7、est battery，NPT)、蒙特利尔认 知 评 估 量 表(Montreal cognitive assessmentscale，MoCA)和简易精神状态测试量表(Mini-men-tal state examination，MMSE)。由于研究对象、评估工具的测评时点及 POCD 的判定方法不一致，导致 POCD 的发生率不一致8。但 NPT 耗时长、患者配合度低9，因此，当用于大样本临床研究时该评估工具存在不足。而简单的认知筛查量表具有较高的有效性和可行性，简便易行、患者配合度高，目前临床研究常选择 MoCA 和 MMSE 评估认知功能。MoCA 适用于轻度认知功能障碍患者的筛查，而
8、 MMSE 对中、重度认知功能损伤较敏感8。3围术期神经认知障碍的流行病学3.1POD 的流行病学POD 是麻醉和手术后常见并发症，其发生率随年龄的增加逐渐升高，据报道，11%51%的手术患者发生术后谵妄，在进行心脏和大型非心脏手术的老年患者中发生率最高10，可能与老年患者脑组织退变，血脑屏障功能减退11，中枢神经递质乙酰胆碱的合成降低等有关12。POD 常伴有不良预后，包括住院时间延迟、医疗费用增加、功能恢复延迟、患病率及死亡率升高等13。3.2POCD 的流行病学PAEDES 等14 发现，年龄是 POCD 的主要危险因素，老年患者术后发生 POCD，不仅妨碍其康复，而且严重影响其社会适应
9、性，给患者及其家人带来沉重的心理和经济负担。在所有接受手术的老年患者中，约 40%出院时患有 POCD，约 10%在 3个月后发生 POCD，导致医疗和护理费用增加，严重影响患者的术后恢复15。随着人口老龄化和接受手术老年患者的增多，发生 POCD 可能还会增加。4全麻与围术期神经认知障碍相关性研究4.1全身麻醉药对 POD 的影响有研究表明，七氟烷等吸入麻醉药可能通过增加 淀粉样蛋白(Amyloid protein，A)聚集、诱导大脑海马区细胞凋亡产生神经毒性16。ZHANG 等17 对吸入性麻醉剂的淀粉样变性能力及细胞毒性进行比较，结果显示与地氟醚相比异氟醚麻醉后人脑脊液中有更高水平的 A
10、，即异氟醚比地氟醚具有更大的神经毒性。与阿尔茨海默病相关的 A40 可能会损害大脑的突触可塑性和记忆功能，ZHANG 等18 发现与腰麻+地氟醚麻醉相比，腰麻+异氟醚麻醉的患者，下肢或下腹手术后 24 h 内脑脊液 A40 水平升高，可能原因为异氟烷通过增强半胱天冬酶的活化，增加淀粉样前体蛋白的加工和 A40 的沉积，从而引起细胞凋亡。此外，七氟烷和异氟烷会直接破坏脑血管内皮细胞，增加血脑屏障的通透性，也可引起 POD 发生增加19。然而，一项二次分析前瞻性临床研究显示，在接受选择性非心脏手术的老年患者中，吸入麻醉药七氟醚、异氟醚和地氟醚麻醉后 POD 的发生率相似，但与异氟醚相比，地氟醚麻醉
11、后 POD发生率相对较高，关于不同的吸入麻醉药如何影响 POD 发生的机制有待进一步研究20。丙泊酚是目前最常用的静脉麻醉药物，具有起效迅速、作用时间短、苏醒迅速而完全、持续输注无蓄积等特点。它 是 氨 基 丁 酸(aminobutyric acid，GABA)受体激动药，作用于腹外侧视前核，有效维持人体正常的睡眠觉醒周期，减少谵妄的发生。静脉注射丙泊酚能缩短机械通气时间，拔管时间，治疗活动过多型谵妄疗效理想，药物不良反应少21。同时，丙泊酚的化学结构与维生素 E 的结构十分相近，它能降低脑细胞的基础代谢，有效预防和治疗缺血再灌注损伤，保护大脑功能。ISHII等22 表明，与七氟醚吸入麻醉相比
12、丙泊酚维持的全凭静脉麻醉可降低老年患者 POD 发生率。然而在缺血缺氧等条件下，七氟烷等吸入麻醉药可能通过降低脑代谢率，减轻脑细胞炎症反应和氧化应激，发挥脑保护作用，丙泊酚或吸入麻醉药可能具有不同程度脑保护作用，有利于降低谵妄发生、改善患者的临床结局。2018 年发表的大型系统回顾研究并未发现静脉麻醉药物(如丙泊酚)与吸入麻醉药物(如地氟烷、七氟烷、氙气)术后谵妄发生率存在差异，仅有较低证据质量推荐丙泊酚23。总体显示，与吸入麻醉药相比，静脉麻醉药对老年患者脑功能有更多保护作用，术中使用静脉麻醉药对谵妄发生的影响更小。4.2全身麻醉药对 POCD 的影响长时间暴露于七氟烷会破坏星形胶质细胞的C
13、a2+稳态，导致 Ezrin 蛋白下调，星型胶质细胞形态缺失，继而引起神经元功能障碍，并伴随社会行为缺陷，通过表达星形胶质细胞内的 Ezrin 蛋白可以674第 6 期王泽平等全麻对老年患者围术期神经认知障碍影响的研究进展改善七氟烷导致的神经元功能障碍24。学习记忆与大脑中 GABA 受体的各亚基有关，GABA 是一种存在于中枢神经系统中含量丰富的抑制性神经递质，受增龄影响，老年人 GABA 处于相对缺乏状态，静脉麻醉药(如丙泊酚)通过作用于 GABA 受体，产生抑制性激发电位，开放氯离子通道，增强神经抑制作用，导致记忆和思维能力异常25。低温条件下，很多吸入麻醉药和静脉麻醉药会使微管相关蛋白
14、 Tau 蛋白(Microtubule-associated pro-tein tau)过度磷酸化2628。Tau 蛋白主要在海马、杏仁核、额叶、颞叶、内嗅区这些与学习记忆功能相关的脑区中表达，Tau 蛋白的磷酸化参与神经变性的发生与发展，成熟的神经细胞重新进入细胞周期发生细胞凋亡，进而导致认知功能障碍29。2018 年，EVEED 等30 研究发现老年患者全麻手术后血浆 Tau 蛋白和神经丝蛋白轻链(NFL)水平升高，导致神经元损伤。接受异氟醚麻醉和丙泊酚麻醉的患者脑脊液中 Tau 蛋白和 S100 水平升高，但 2 组之间无明显差异，提示全麻后患者在短期内存在神经损害3132。S100 是
15、一种小分子酸性蛋白，由炎症、缺血再灌注和氧化应激反应中受损的星形胶质细胞释放，正常生理状态下血浆中的含量很低，当其在外周循环中检测到时，提示急性脑损伤33。然而一些研究认为，与丙泊酚麻醉相比吸入麻醉对术后认知功能影响更大，这可能是挥发性麻醉药的神经毒性作用，丙泊酚镇静能改善短期认知障碍，与脑循环缺血时发生的抗氧化作用有关34。最近的一项 meta 分析结合了 7 项研究数据，结论显示，与吸入麻醉相比 TIVA可能降低 POCD 的风险，但由于使用的诊断工具的异质性、评估时间的变异性，这一结论的确定性较低23。吸入麻醉药和静脉麻醉药对认知功能的影响仍存在争议，且认知障碍的定义不断更新，2种药物对
16、认知功能的影响及其机制需要更多前瞻性随机对照试验进一步探索。4.3全麻联合其他麻醉方法对 POD 的影响4.3.1全麻联合椎管内麻醉硬膜外麻醉能阻滞手术区域交感神经，抑制伤害性刺激向中枢传导，减少应激激素的产生和麻醉药物的使用，利于患者术后快速苏醒，缩短拔管时间，进而有效减少老年患者术后谵妄的发生。老年患者行胸腹外科大手术，与全身麻醉相比全麻联合硬膜外麻醉的谵妄发生率为三分之一，低血压发生率为 50%35。林海波等36 发现高龄患者行腹部手术，全麻联合硬膜外麻醉能缩短拔管时间、手术时间与苏醒时间，有效降低术后谵妄的发生率，更利于患者术后恢复。吕清香等37 也表明，老年患者行髋关节置换术，全麻联合硬膜外麻醉组能缩短睁眼时间、拔管时间，且术后谵妄发生率明显低于全身麻醉组(12.9%vs 35.29%)，提示联合麻醉有助于促进认知功能恢复，改善患者预后。总之，全麻联合硬膜外麻醉有明显优势，但对于心血管功能较差、血流动力学不稳定的老年患者，麻醉医生应综合评价，选择最恰当的麻醉方法。4.3.2全麻联合外周神经阻滞麻醉回顾性研究表明，全麻联合外周神经阻滞可能会降低老年患者术后谵妄发生的风险，减少术
