1、细胞因子Cytokine,第一页，共四十四页。,细胞因子概念(ginin),由机体各种细胞分泌的具有调控细胞生长分化、调节免疫功能和生理活性并参与(cny)病理反应的小分子蛋白质。,第二页，共四十四页。,细胞因子研究(ynji)历史,1957年，发现干扰素（IFN）1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念 1974年，定名细胞因子（cytokine）近十余年,细胞因子发展迅猛,现已发现几十种细胞因子，并形成研究(ynji)细胞因子的专门学说细胞因子学,第三页，共四十四页。,细胞因子的种类(zhngli),第四页，共四十四页。,1、白细胞介素(Interleukin,IL)2、集落
2、刺激因子(Colony stimulating factor,CSF)3、干扰素(Interferon,IFN)4、肿瘤(zhngli)坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)5、趋化因子(Chemokine)6、生长因子(Growth factor),第五页，共四十四页。,白细胞介素(Interleukin,IL)国际统一命名的、介导白细胞间相互作用的细胞因子，包括IL-1IL-26集落刺激因子(Colony stimulating factor,CSF)刺激造血细胞(xbo)形成细胞(xbo)集落,参与造血功能的细胞(xbo)因子称为集落刺激因子,如GM-CSF,G-
3、CSF,M-CSF,Epo,Tpo,等,第六页，共四十四页。,第七页，共四十四页。,干扰素(Interferon,IFN)抵抗病毒的感染,干扰病毒的复制的细胞因子，包括IFN,IFN,(I型);IFN(II型)肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)可直接诱导肿瘤细胞(xbo)凋亡的细胞因子,包括TNF,TNF(LymphotoxinLT）,FASL,CD70L,CD30L,CD40L,OX40L,TRAIL(TNF related apoptosis-inducing ligand)等,第八页，共四十四页。,趋化因子(Chemokine)具有趋化作用的细胞因子,能吸
4、引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。分为CXC,CC,C,CX3C亚家族生长因子(Growth factor)对各种细胞具有促生长作用的细胞因子，如表皮生长因子，胰岛素样生长因子，血管(xugun)内皮细胞生长因子等。转化生长因子-(transforming growth factor-)目前发现至少有25种，是一类对免疫细胞及上皮细胞有广泛抑制作用的细胞因子。,第九页，共四十四页。,表7-8：人CXC家族(jiz)趋化因子的来源及作用的靶细胞,第十页，共四十四页。,表7-9。CC家族趋化因子的来源(liyun)及作用的靶细胞,第十一页，共四十四页。,第十二页，共四十四页。,
5、细胞因子的产生(chnshng),第十三页，共四十四页。,正常(zhngchng)细胞 如活化的淋巴细胞、活化的单核/巨噬细胞、NK细胞、成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等。,第十四页，共四十四页。,第十五页，共四十四页。,肿瘤细胞 如Jurkat细胞、骨髓瘤细胞等。基因工程(jyn gngchng)技术 从工程细胞如大肠杆菌、酵母菌等产生重组细胞因子。,第十六页，共四十四页。,细胞因子结构(jigu)与功能特点,第十七页，共四十四页。,1、小分子蛋白，单链或双链，多含糖基2、量微而活性强3、通过与细胞因子受体结合而发挥效应4、旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine）;局部、细
6、胞分泌细胞因子仅几天,半衰期很短,短时效应5、一种-多种,多效性,多相性；网络性效应6、生理调节、病理反应(fnyng)；主要与机体免 疫调节、造血功能、炎症反应等有关,第十八页，共四十四页。,通过与细胞因子受体结合而发挥(fhu)效应,第十九页，共四十四页。,旁分泌(fnm)(paracrine)或自分泌(autocrine）,第二十页，共四十四页。,多相性、网络(wnglu)性效应,第二十一页，共四十四页。,细胞因子受体,第二十二页，共四十四页。,免疫(miny)球蛋白超家族（IgsF）造血细胞因子受体超家族（HCKRsF）趋化因子受体超家族（ChRsF）TFN受体超家族（TNFRsF）I
7、FN受体家族,第二十三页，共四十四页。,结构特征 膜外区(wi q)均序列同源、结构相似于EpoR,即膜外N端含4个高度保守Cys,近膜侧含 1个Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序,成员 a.IL-2R,、IL-3R、IL-4R、IL-5R、IL-7R、IL-9R、GM-CSFR、EpoR；均含1 个 EpoR区 b.IL-6R、IL-11R、G-CSFR、G-CSFR、gp130 均含一个(y)IGSF和1个EpoR区 c.LIFR,含2个EpoR区 d.CNTFR,含1个IGSF区和1个 EpoR区GPI 连 接受体,造血(zo xu)细胞因子受体超家族,第二十四页
8、，共四十四页。,免疫(miny)球蛋白超家族（IgsF）,结构特征 胞外均有一个或多个Ig样结构域 成员(chngyun)按结构和信号转导途径不同分为以下类型：a.IL-1RtI(CD121a)、IL-RtII(CD121b);胞外含3 个C2样区,胞内有丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点 b.IL-6R链(CD126)、gp130(CD130)、G-CSFR；胞外N端含1个C2样区，近膜侧含EPO结构域，胞外区还含2-4个纤粘连素结构域，胞内含酪 氨酸磷酸化位点 c.M-CSFR(CD115)、SCFR(CD117)、PDGFR、FGFR；胞外5个Ig样区,在近膜侧为1个V样区，余均为C2样区二聚体，
9、胞内含PTK,第二十五页，共四十四页。,TNFR超家族,结构特征：a.I 型跨膜蛋白，存在膜型和分泌型二种活性形式 b.同源序列:胞外区有1-6个由富含半胱氨酸的基序 形成“配体结合区域”；胞内同源序列即“死亡结构域”c.功能形式：稳定(wndng)三聚体 成员 TNFRI/II、LFR、Fas、CD27、CD30、CD40、CD134、CD137/4-IBB、LNGFR、TRAMP、DR2、DR4、DR5、DcR2、DcR1、OPG,第二十六页，共四十四页。,第二十七页，共四十四页。,趋化因子受体超家族(ChRsF),结构特征 属于(shy)有7个穿膜区的G蛋白偶联受体G-binding p
10、rotein coupled receptor,G-PCR)。又称7个穿膜区受体超家族。成员 a.CXCR1-4 b.CCR1-8 c.CX3CR,第二十八页，共四十四页。,第二十九页，共四十四页。,表7-10：CC家族趋化因子受体及与其(yq)相作用配体,MCP-1,MCP-3,MCP-5,MIP-1,MIP-1,RANTES,第三十页，共四十四页。,细胞因子受体共同(gngtng)链,两个或更多细胞因子受体亚单位组成异聚或多聚体形式，包括(boku)一特异性配体结合（链,低亲和力受体）和一个参与信号转导链（链，高亲和力受体）。,第三十一页，共四十四页。,IL-2受体 IL-2受体由3条肽链
11、组成(z chn)，包括（CD25）、（CD122）、（CD132）,第三十二页，共四十四页。,可溶性细胞因子受体(sCKR),产生方式：大部分为膜受体脱落，如SIL-1R、SIL-2R、sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、sIL-6R等 小部分为分泌型，如sIL-4R、sG-CSFR、sIL-5R、sIL-6R生物学活性：膜受体正常(zhngchng)代谢途径 亲和力一般降低 细胞因子“转运蛋白”膜受体相应配体“竞争抑制剂”,第三十三页，共四十四页。,细胞因子的主要(zhyo)生物学效应,第三十四页，共四十四页。,1、抗感染和抗肿瘤作用2、免疫调节作用、3、参与细胞凋亡
12、4、刺激造血细胞增埴分化5、促进各种细胞的生长和分化6、参与和调节炎症反应(fnyng)7、细胞因子异常可导致疾病的发生,第三十五页，共四十四页。,细胞因子与临床(ln chun),第三十六页，共四十四页。,与疾病：细胞因子及受体缺陷 细胞因子过高表达 可溶性受体水平升高与治疗：补充(bchng)和添加 阻断和拮抗,第三十七页，共四十四页。,临床(ln chun)治疗常见疾病,一.感染性疾病二.肿瘤三.移植物的排斥四.血细胞减少症五.超敏反应六.治疗(zhlio)自身免疫性疾病,第三十八页，共四十四页。,细胞因子抑制剂的临床应用举例 可溶性TNF受体治疗类风湿关节炎 IL-1受体拮抗剂（IL-
13、1ra）治疗类风湿关节炎 DAB389-IL-2免疫毒素治疗T细胞淋巴瘤 抗TNF抗体(kngt)治疗肠道自身免疫炎症,第三十九页，共四十四页。,细胞因子的基因治疗将细胞因子基因通过 in vivo 或 ex vivo的途径导入病人体内(t ni)，通过体内(t ni)表达细胞因子治疗疾病。例如表达TNF的肿瘤疫苗；表达细胞因子的腺病毒或裸DNA直接体内注射等,第四十页，共四十四页。,已批准(p zhn)上市的细胞因子基因工程药物,第四十一页，共四十四页。,细胞因子引起的病理(bngl)反应,第四十二页，共四十四页。,细胞因子检测常用(chn yn)方法,生物活性检测法(biossay)-检测
14、(jin c)细胞因子 的生物学活性免疫学检测法(immnuossay)-检测细胞因子蛋白质的抗原特性分子生物学检测法-检测细胞因子的mRNA表达,第四十三页，共四十四页。,内容(nirng)总结,细胞因子Cytokine。对各种细胞具有促生长作用的细胞因子，如表皮生长因子，胰岛素样生长因子，血管内皮细胞生长因子等。目前发现至少有25种，是一类对免疫细胞及上皮细胞有广泛抑制作用的细胞因子。表7-8：人CXC家族趋化因子的来源(liyun)及作用的靶细胞。如Jurkat细胞、骨髓瘤细胞等。4、旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine）。旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine）,第四十四页，共四十四页。,
