1、新生儿败血症,Kris Sekar,博士儿科教授OU健康科学中心美国俄克拉荷马州俄克拉荷马城2022年10月中国,第一页，共七十一页。,新生儿败血症,在开展中国家，很多因素都可致新生儿死亡。有20%的新生儿可开展成新生儿败血症，1%的新生儿由败血症导致死亡。在印度，全身感染的发生率是3%,其中败血症占75%，肺炎占25%NNP Network,2005,第二页，共七十一页。,败血症的分类,早发性败血症24小时经分娩过程中阴检查阴道超过3次产程延长、难产需借助助产器围生期窒息Apgar评分4时1分或难以复苏(出现3项进行治疗，2-项进行筛查),Aggarwal et al.India j Ped
2、iatr.2001;68:1143-7,第三页，共七十一页。,新生儿败血症分类,晚发性败血症72小时 通常是医院或社区感染危险因素:NICU 住院较差的卫生条件低出生体重儿脐带护理较差早产儿奶瓶喂养有创性操作浅表感染皮肤脓疱疹、脐部败血症机械通气呛奶,第四页，共七十一页。,早、晚发败血症,NeoReviews,Vol.11,No.8,August 2022,第五页，共七十一页。,对体重2000g的新生儿分娩时使用抗生素预防各种原因引起早发性败血症的危险因素,Puopolo,K.,NeoReviews 2022,9;571-e579,第六页，共七十一页。,IAP缺失的早发性GBS败血症的危险因素
3、,Puopolo,K.,NeoReviews 2022,9;571-e579,第七页，共七十一页。,Puopolo,K.,NeoReviews 2022,9;571-e579,微生物引起的新生儿早发性败血症,第八页，共七十一页。,微生物引起极低出生体重新生儿早期败血症,Puopolo,K.,NeoReviews 2022,9;571-e579,第九页，共七十一页。,“早期 病原体(第一周),肠道病毒B族链球菌(GBS)以前活产儿的发病率是4-6/1000(0.4%)现在通过产前筛查指南指导发病率0.1%大肠杆菌每隔几年与GBS反复交替出现为败血症最常见原因革兰氏阴性杆菌尤其尿道菌群不常见的 沙
4、门氏菌感染单核细胞增生的李斯特菌单纯疱疹,第十页，共七十一页。,“晚期 病原体(1-2 周),GBS 或A族链球菌尿中的肠球菌单纯疱疹病毒肠道病毒，呼吸道合胞病毒，流感,第十一页，共七十一页。,社区获得性4-6周,肺炎球菌脑膜炎双球菌A组-溶血性链球菌 GABHS流感嗜血杆菌(HIB)不是一个明确的菌群,第十二页，共七十一页。,新生儿败血症,院内感染-肺炎克雷伯菌(32.5%)-金黄色葡萄球菌(13.6%)院外感染-肺炎克雷伯氏(27.5%)-金黄色葡萄球菌(38%)Sankar et al.Indian j Pediatr.2022;75:261-6,第十三页，共七十一页。,新生儿败血症发病
5、率,EOS的发病率是1-2/1000活产儿.极低出生体重儿的发病率是其10倍分娩时抗生素预防性应用使早期GBS发病率由1.7/10001993到0.34/10002005降低了80%。平均死亡率2.6%，极低体重儿死亡率35%。ESO感染后存活着大多可能有脑膜炎、低氧血症、感染性休克、PPHN等严重的神经系统后遗症。,Puopolo KM.NeoReviews 2022;9:e571-579,第十四页，共七十一页。,新生儿败血症,败血症肺炎脑膜炎关节炎骨髓炎尿路感染,第十五页，共七十一页。,新生儿败血症的定义,以下任意一条都可能是败血症：-产妇发烧或羊水重度污染-胎膜早破(24 h)或胃液检测
6、见有形物(5 hpf)-败血症筛选阳性(任意两项)-总白细胞计数(0.2)-总白细胞计数 1mg/dl,微血沉 10mm/h-肺炎的影像学证据,第十六页，共七十一页。,新生儿败血症的定义,培养+的败血症-从血液中别离出病原体 脑脊液,尿液或脓液 72 小时尸检提供败血症病理证据,NNF,India,第十七页，共七十一页。,病症/体征,体温波动发热低体温声调或行为低声吮吸差哭声尖直哭声弱激惹,皮肤灌注差紫绀发花苍白瘀斑不明原因黄疸,大多数本身意义并不意味着什么，具备两三项即可诊断,第十八页，共七十一页。,病症/体征,喂养问题呕吐腹泻腹胀低血糖或高血糖,心肺呼吸急促吸凹征心动过速出生最初几天心动过
7、缓低血压低氧分压,第十九页，共七十一页。,征兆/病症,囟门凹陷囟门膨隆或搏动颈部僵直不能活动婴儿看起来很好，但有菌血症呈现出“冷表现,第二十页，共七十一页。,临床病症和发病率,在印度研究发现任何两个以上病症都可以100%确诊为败血症且超过90%的死亡率。,吸吮减弱哭声弱四肢冷呕吐哭声低胸廓凹陷,PIDJ,2005,第二十一页，共七十一页。,新生儿败血症,血培养(1ml 取血)使用BACTEC或BACT/ALERT系统在24小时可以检测病原增长 白细胞总数(0.2CRP 1mg/dl 或 微血沉 15mm/hLP(脑膜炎的发病率 0.3-3%)EOS在血培养+或败血症的病症存在时 具备腰穿 LP
8、 指征在 LOS,应该在所有新生儿使用抗生素前完成腰穿,第二十二页，共七十一页。,新生儿败血症,存在以下情况时不能进行腰穿:-检查发现产妇有高危因素而婴儿无病症-合并RDS的早产儿-重症及血流动力学不稳定的婴儿,第二十三页，共七十一页。,新生儿脑脊液正常值,第二十四页，共七十一页。,新生儿败血症检查,尿培养不作为72小时内婴儿败血症诊断的一局部在LOS做尿培养的尿应从耻骨联合上穿刺或置管获得。尿路感染诊断:在离心样品中白细胞数10/mm 在1ml标本中微生物数10耻骨上经膀胱穿刺的任何生物标本,第二十五页，共七十一页。,新生儿败血症检查,呼吸窘迫或呼吸暂停胸部病例的 X 片疑心坏死性小肠结肠炎
9、腹部 X 片,第二十六页，共七十一页。,新生儿败血症 新的诊断测试,急性期反响物细胞外表标记物粒细胞集落刺激因子细胞因子分子遗传学细胞蛋白质组细胞因子芯片,第二十七页，共七十一页。,急性期反响物,由肝脏产生的内源性肽，可以对感染或损伤立即产生反响C-反响蛋白Procalcitonin降钙素原Haptoglobin乳铁蛋白甲氨蝶呤Oromucosoid,第二十八页，共七十一页。,人类C-反响蛋白与磷酸胆碱,五个相同亚基原聚体围绕一个中心孔,NeoReviews,2005;6:e508-515,第二十九页，共七十一页。,什么是 CRP?,非固定-肺链球菌中提取出来的特定体细胞多糖组分 急性期反响物
10、由五个相同的非糖基化多肽亚基蛋白组成.它是在肝细胞中合成，通过白介素IL-6和IL-1-的在转录水平上调节 CRP确切功能尚不清楚CRP可激活补体，并且对吞噬细胞的功能有影响作用，并在宿主防御的第一道防线中发挥重要作用 CRP是在脂类代谢关键组成局部，并促进动脉粥样硬化和心肌堵塞的发病,第三十页，共七十一页。,血液中CRP的值,健康成年人:0.8mg/L新生儿:10mg/L刺激后4-6小时开始产生，36-48小时左右到达顶峰生物半衰期为19小时，减少急性期刺激后每天可降低50%脑脊液中CRP测定值是不可靠的,第三十一页，共七十一页。,败血症中的CRP浓度(敏感性、特异性、预测值,在早、晚发型败
11、血症中动态测定最佳答案临界值为10mg/dl斯坦福大学在所有败血症中30%的CRP浓度正常PPV 培养证实早期败血症为 5%晚期败血症为34%已经证实CRP浓度较高与感染密切相关.早期和迟发性脓毒症阴性预测值三值均为最高(99.7 and 98.7)24小时获得两个CRP浓度均小于10mg/L，脓毒症不诊断。,Benitz et al.Pediatrics.1998;102:e41,第三十二页，共七十一页。,C-反响蛋白浊度法测定率,NeoReviews,2005;6:e508-515,Light scattered isProportional to concentration of ant
12、igen,第三十三页，共七十一页。,影响CRP的因素,分娩方式 胎龄 败血症微生物类型 粒细胞缺乏 手术 预防接种 严重的病毒感染如：病毒、单纯疱疹病毒、轮状病毒、流感病毒,NeoReviews,2005;6:e508-515,第三十四页，共七十一页。,降钙素原(PCT),PCT 由单核细胞和干细胞产生的降钙素前肽产生PCT在接触到细菌内毒素 4-6后开始升高在6-8小时到达顶峰其半衰期为25-30小时高浓度的PCT发现在RDS、IDM 和血流动力学不稳定的婴儿PCT 值 2.3ng/ml 且 CRP 30mg/L 表示晚发性败血症发生可能性很大,第三十五页，共七十一页。,细胞外表标志和粒细胞
13、集落刺激因子,嗜中性粒细胞的CD11b和CD64是最有希望的标记物败血症培养中CD64敏感性占80%，特异性占79%.同样CD11b的敏感性占96-100%特异性占81-100%GSF,有骨髓产生的调节作用可以促进败血症中性粒细胞增殖。浓度200pg/ml 敏感性为 95%、特异性为 99%.,第三十六页，共七十一页。,败血症细胞因子,细胞因子通过介导结合到特定的细胞受体传感信号，以不同的靶细胞，在脓毒症的发病机制中发挥体细胞之间生物效应的的通信作用白细胞介素-6单核吞噬细胞被证明能增加在早期败血症发病，但灵敏度降低，在24-48个小时的浓度迅速下降而变成不可检测在24小时IL-6的正常血浆浓
14、度是10mg/mlIL6早期敏感与CRP后期和特殊的，在最初的48小时的联合检测与单独标记相比提高了灵敏度,Mehr et al.pediatr Infec Dis J.2000;19:879-87,第三十七页，共七十一页。,败血症细胞因子,IL8 是促炎性因子单核巨噬细胞被认为是一种明确的标记敏感性为81-90%特异性为76-100%。IL8的复合体和(70pg/ml)和 CRP(10mg/L)的敏感性为 80%特异性为87%.与对照组相比TNF 和 IL6均值明显高于 败血症患者,Franz et al.Pediatrics 2004;114:1-8,第三十八页，共七十一页。,败血症分子遗
15、传学研究,聚合酶链反响PCR分析依赖于一个事实，即细菌特异性16S rRNA基因是保守基因，是用于临床样品细菌鉴定的一种有用的方法 PCR 检测的主要问题是样本DNA量小和时间残留导致的假阳性通过PCR没有检测到病原体微生物图案实时 PCR 结合DNA芯片技术将会识别生物抗菌性蛋白质组学：发现在感染新生儿中有八个蛋白学清水平改变,第三十九页，共七十一页。,晚发性败血症,LOS,第四十页，共七十一页。,病原体获得性感染,微生物年代的变化-1950年的金色葡萄球菌(噬菌体型 80/81)-1960年革兰阴性菌(假单胞菌、肺炎克雷伯)-1970年 B族链球菌-1980年 MRSA 和 CONS-19
16、90年除MRSA和CONS还有肠球菌、耐药革 兰阴性菌阴性、念珠菌,第四十一页，共七十一页。,晚发性败血症首次发病微生物的分布,B Stoll,et al,Pediatrics 2002;110;285-291,第四十二页，共七十一页。,晚发性败血症(LOS),晚发性败血症早期确诊是极低体重新生儿的一大挑战通常发生在NICU需要长时间住院治疗和TPN的极低出生体重儿超过1/521%的极低出生体重儿会发生LOS理想的生物标记物对确定感染/炎症将是有益的,第四十三页，共七十一页。,理想的生物标志物LOS,临床特性-用于开始和停止抗生素使用-敏感性和预测值接近100%-早期发现感染-及早发现病原体或病原体的具体种属-检测病情进展，指导抗菌治疗-在疾病早期预测疾病的严重程度-评估预后,第四十四页，共七十一页。,理想的生物标志物LOS,实验室特性稳定化合物可能允许标本采集时间窗 定量测定生物标记物浓度测量的自动性和易操作性 快速周转时间 样本体积小每日可用性强、本钱低,第四十五页，共七十一页。,诊断标志物和晚发性败血症,第四十六页，共七十一页。,第四十七页，共七十一页。,开始注射用抗生素(Ab)
