1、专家论坛DOI:10 3969/j issn1001 5256 2023 03 005原发性胆汁性胆管炎诊治 病理是否必需?刘红丽1，2，杨永峰2，31 东南大学医学院，南京 210009;2 东南大学教学医院南京市第二医院 肝病科，南京 210003;3 南京中医药大学附属南京医院(南京市第二医院)肝病科，南京 210003通信作者:杨永峰，yyf1997163 com(OCID:0000 0002 3214 0038)摘要:原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。本文归纳了 PBC 病理组织学特征、病理检查在PBC 的诊断和治疗中的作用，对病理在分期预后、不典型 PBC
2、的诊断、重叠综合征诊断、熊去氧胆酸 UDCA 应答不佳原因分析和鉴别疾病或排除其他合并疾病等中的作用进行综述，提高临床医生对病理检查对 PBC 作用的认识。关键词:肝硬化，胆汁性;病理学，临床;诊断;治疗学基金项目:国家自然科学基金(81970454)Diagnosis and treatment of primary biliary cholangitis:Is pathology necessary?LIU Hongli1，2，YANG Yongfeng2，3(1 School of Medicine，Southeast University，Nanjing 210009，China;2
3、Department of Hepatol-ogy，Nanjing Second Hospital Teaching Hospital of Southeast University，Nanjing 210003，China;3 Department of Hepatology，Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine Nanjing Second Hospital，Nanjing 210003，China)Corresponding author:YANG Yongfeng，yyf1997163
4、 com(OCID:0000 0002 3214 0038)Abstract:Primary biliary cholangitis(PBC)is a chronic intrahepatic cholestatic disease This article summarizes and reviewsthe histopathological features of PBC and the role of pathological examination in the diagnosis and treatment of PBC，as well asthe role of pathology
5、 in staging and prognosis，the diagnosis of atypical PBC and overlap syndrome，the analysis of reasons forpoor response to ursodeoxycholic acid，and identification of diseases or exclusion of other comorbidities，so as to improve theawareness of the role of pathological examination in PBC among clinicia
6、nsKey words:Liver Cirrhosis，Biliary;Pathology，Clinical;Diagnosis;Therapeuticsesearch funding:National Natural Science Foundation of China(81970454)原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性非感染性的胆汁淤积性自身免疫性肝病，可能与遗传及环境等因素相互作用所导致的异常自身免疫反应有关。PBC 年发病率为(0 23 5.31)/10 万，患病率为(1 91 40 2)/10 万1。该病多累及中老年女性，临床表现非特异性，常见乏力、皮肤瘙痒等，病理特点为进行
7、性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，常累及直径 100 m的小胆管，随着疾病的不断进展而出现相应肝纤维化甚至肝硬化表现，治疗首选熊去氧胆酸(UDCA)药物，当疾病进展至肝衰竭等终末期时往往需要行肝移植。由于 PBC 具有特征性的自身免疫抗体 抗线粒体抗体(anti mitochondrial antibodies，AMA)可用于诊断该病，且病理组织活检为有创性操作，肝穿刺要求熟练的操作技术，以及丰富的肝脏病理诊断水平，因此部分医生对病理在 PBC 诊治中是否必需存在争议，故本文将病理学检查在 PBC 诊治中的作用进行了系统的分析和综述。1PBC 的临床诊断根据我国 原发性胆汁性胆管炎诊断和治疗指
8、南(2021)2，PBC 诊断需综合临床表现、生化学、影像学及组织学等评估，诊断标准为满足以下 3 条标准中115刘红丽，等 原发性胆汁性胆管炎诊治 病理是否必需?的 2 条即可诊断:(1)反映胆汁淤积的生物化学证据，如 ALP 和 GGT 升高的患者，且影像学排除肝内外大胆管梗阻表现;(2)特异性自身抗体抗线粒体抗体AMA/AMA M2、抗 gp210 抗体、抗 sp100 抗体阳性;(3)组织学表现为非化脓性破坏性胆管炎。当满足(1)+(2)两项诊断标准时即典型的 PBC 患者无需病理学检查可临床诊断 PBC。血清 AMA 和 AMA M2为经典的 PBC 抗体，因其敏感度及特异度均可达9
9、0%以上，故被临床广泛应用于诊断 PBC。对 AMA 阴性者，可采用其他特异性 PBC 抗体辅助诊断3，如以gp210 和 sp100 为靶抗原的核膜型及核点型的特异性抗体。该两种抗体诊断 AMA 阴性 PBC 敏感度虽然只有23%和25%(95%CI:13%37%及13%43%)，但特异度 可 高 达 99%和 97%(95%CI:97%100%及93%98%)4，当二者均阳性时诊断 PBC 的阳性预测值可达 100%5，故 AMA 阴性的胆汁淤 积者 若 抗sp100、抗 gp210 阳性也诊断为 AMA 阴性 PBC。2PBC 的组织学特征PBC 病理表现可见慢性非化脓性破坏性胆管炎6，
10、旺炽性胆管病变即胆管周围淋巴细胞聚集且见上皮样肉芽肿。PBC 通常累及 100 m 的小叶间胆管，严重时可导致胆管缺失。比较大的隔胆管、段胆管等通常不累及或仅轻微累及损伤，且不会引起大胆管消失。小胆管轻度损伤时可见正常的胆管细胞形态改变，细胞大小不规则或细胞水肿但胞核浓缩。淋巴细胞在汇管区胆管周围聚集并可破坏正常胆管细胞，对胆管造成持续性损伤，大量淋巴细胞聚集时可形成具有生发中心的淋巴滤泡，被损伤的胆管也渗出磷脂样物质，该种物质可引起周围细胞吞噬并在汇管区形成上皮样肉芽肿。当胆管被破坏后胆管结构最终消失。汇管区中的炎细胞可破坏界板形成界面炎，但与自身免疫性肝炎(AIH)的界面炎有所区别，PBC
11、 的界面炎通常为轻度，胆管缺失阶段可表现伴有细胆管增生和肝细胞羽毛样变性的胆汁性界面炎，界面处可见铜结合蛋白沉积、淤积的胆汁等。在胆管坏死、胆管周围炎症及胆汁淤积的作用下，纤维组织从汇管区进入肝小叶内，形成桥接纤维，逐步形成假小叶及肝硬化。PBC 病理表现为不均一病变，并非每个汇管区均有淋巴细胞聚集、上皮样肉芽肿等典型 PBC 表现，所以在肝穿刺时肝组织量要充分才能诊断。在发展至后期时，PBC 的汇管区可仅有小叶间动脉，无与之伴行的小叶间胆管，当小叶间胆管毁损消失后，由于无免疫系统攻击的靶点，故淋巴细胞聚集及肉芽肿可能减轻，甚至消失。肝脏病理组织可用多种染色方法结合辅助诊断。常规 HE 染色可
12、以判断轻微或明显胆管损伤、淋巴细胞聚集、肉芽肿等典型病变，并可识别典型纤维化。免疫组织化学染色如细胞角蛋白 7(CK7)或 CK19 可特异性识别胆管并评估胆管损伤程度，尤其是当汇管区淋巴细胞大量聚集及胆管被破坏但仅有少量残存结构时可帮助辨别胆管。PBC 在 HE 染色及免疫组化CK7 特征见图 1。特殊染色中可用地衣红染色评估铜结合蛋白，Masson 染色评估纤维化程度。注:a，淋巴滤泡+胆管损伤+肉芽肿(HE 染色，100);b，胆管缺失(HE 染色，400);c，重度界面炎(HE 染色，100);d，淋巴滤泡+损伤胆管+胆管反应(免疫组织化学染色 CK7，200);e，汇管区周边胆管反应
13、(免疫组织化学染色 CK7，100);f，CK7 阳性肝细胞(免疫组织化学染色 CK7，100)。图 1PBC 病理特征Figure 1Pathological features of primary biliary choloangitis3PBC 组织学诊断的临床应用31分级分期和预后评估PBC 根据临床表现及生化学指标可分为 4 期7:期为临床前期，表现为AMA 阳性，但生化指标 ALP 或 GGT 无异常;期为无症状期，AMA 阳性且生物化学指标 ALP 及 GGT 等指标异常，但通常患者无乏力、瘙痒等临床症状;期为症状期，在符合诊断标准基础上，伴有乏力及皮肤瘙痒等症状;期为进展期，患
14、者此时病情较重，有肝硬化失代偿等门静脉高压及腹水、上消化道出血及肝性215临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023脑病，死亡风险高。病理分期以组织学特征为依据，Scheuer s 分期8 及 Ludwig s 分期6 大致相似(表 1)，当病变局限于汇管区为期，病变从汇管区延伸时，并出现界板破坏为期，出现桥接纤维化为期，有肝硬化时为期。但是 PBC 为不均一性病变，典型的汇管区病变可能未被取样，而且纤维化和胆管缺失程度可能并不平行，Nakanuma 分期9 利用评分系统对纤维化、胆管缺失、地衣红阳性颗粒评估淤胆等表现，综
15、合上述 3项病理特征将 PBC 进行分期，可以更为客观的反映疾病分期;坏死炎症活性的分级与 UDCA 反应密切相关，而作为胆汁淤积标志物的地衣红阳性颗粒的沉积与肝硬化的进展密切相关10，但与 UDCA 治疗应答相关的细胆管反应及 CK7 阳性肝细胞未纳入该项11;该评分相对复杂且临床使用时繁琐，未在临床推广(表 2)。表 1Scheuers 和 Ludwig PBC 分期Tabele 1Scheuers and Ludwing stages of primarybiliary cholangitis分期Scheuer 分期Ludwig 分期期胆管损伤，胆管明显损伤(汇管区炎症)汇管区炎期细胆管
16、增生(汇管区周围扩张和炎症)汇管区周围炎，即界面炎期桥接瘢痕，纤维隔桥接坏死、纤维化期肝硬化肝硬化3 2不典型 PBC 诊断32 1AMA 阴性型 PBC典型 PBC 为 AMA 阳性且具有胆汁淤积生化学表现的患者，但临床存在 5%10%的患者为 AMA 阴性的 PBC，该种类型患者可通过完善抗 gp210、抗 sp100 抗体明确 AMA 阴性 PBC 诊断，两种抗体敏感度虽低，但其特异度较高。若特异性抗体均阴性但生化学指标升高的患者，根据肝穿刺活检病理组织学检查见 PBC 典型病理表现，如旺炽性胆管损伤，淋巴滤泡，上皮样肉芽肿等表现时，PBC 诊断也可明确。此外，目前已有研究12 认为抗核板层蛋白抗体、抗 p80 螺旋蛋白抗体、p62 抗体、间质细胞源性因子 1、抗己糖激酶 1 抗体、Kelch 样蛋白 12 也可辅助诊断 PBC。3 2 2胆酶正常型 PBC临床常可见到 AMA 阳性但 ALP 正常的患者。有研究13 对 229 例 AMA 阳性但 ALP 正常病例进行随访，根据生化指标的改变，在5 年内 1/6 发展为 PBC，提示这类病例可能处于 PBC临床前期。但生化指标较
