1、抗抗MRS感染的药物分析及治疗感染的药物分析及治疗 中山大学附属第三医院中山大学附属第三医院 MICU 吴本权吴本权 主要内容主要内容 一、MRS的发现史及现状 二、MRSA的耐药机理 三、常用的抗MRS药物分析 四、MRS感染的治疗选择 五、小结 主要内容主要内容 一、一、MRS的发现史及现状的发现史及现状 二、MRSA的耐药机理 三、常用的抗MRS药物分析 四、MRS感染的治疗选择 五、小结 青霉素耐药与甲氧西林耐药青霉素耐药与甲氧西林耐药 50 年代后期 耐青霉素的金葡菌的发生率逐渐升高 59 年 对青霉酶稳定的半合成青霉素问世 甲氧西林,苯唑西林 60 年 甲氧西林成为所有耐青霉素的金
2、葡菌的克星 61 年 英国 Jevons 首次发现了 MRSA 各国报道逐渐增多,相继发现了 MRSE,MRSCN 耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌 (MRSA)(MRSA)Methicillin Resistant Staphylococcus AureusMethicillin Resistant Staphylococcus Aureus 70-80 年代年代 MRSA 在世界各地迅速增加在世界各地迅速增加 成为重要的院内感染菌成为重要的院内感染菌 5000 万人被感染万人被感染,死亡人数多达死亡人数多达 50 万万 MRSA 如对甲氧西林如对甲氧西林/苯唑西林耐药苯唑西林耐药,那么
3、对青霉素类那么对青霉素类,头孢菌素类头孢菌素类,碳青霉烯类和含酶抑制剂的复碳青霉烯类和含酶抑制剂的复方制剂均应报告耐药方制剂均应报告耐药,不考虑其体外药敏结果不考虑其体外药敏结果 美国实验室标准委员会(NCCLS)药敏指南 院内感染面临的耐药院内感染面临的耐药 G+G+菌菌 MRSA-耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRCNS-耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌 耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)耐甲氧西林溶血性葡萄球菌(MRSH)VRE-耐万古霉素肠球菌 MDR-多重耐药菌(Multidrug Resistance)MRSA MRS-全球面对的公共卫生问题全球面对的公共卫生问题 2001 美国 NNIS
4、 报道 ICU内1 MRSA:50.5%MRCNS:75.5%2022 中国 CHINET2 MRSA:51.7%MRCNS:74.8%MRSA、MRCNS 别离率 NNIS：美国全国医院感染监测系统 CHINET：中国细菌耐药监测网 1.NNIS System Report.National nonsocomial infections surveillance system report,Data Summary from Jan.1992-June 2001.Am J Infect Control 2000,29:404-421.2.朱德妹,汪复,胡付品等.2022年中国 CHINET
5、细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志 2022,115):321-329.MRSA肆虐中国大陆：CHINET 2022 汪复等.2022年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志 2022 10(5):325-334.协和医院 43.4%北京医院 77.6%新疆医科大学 附属第一医院59.3%广医一附院 65.3%武汉同济医院 62.5%重医一附院 62.4%甘肃省人民 医院59.9%浙大一附院49.3%昆明一附院 57.9%华山医院 64.8%瑞金医院 61.9%MRSAMRSA各大医院检出率各大医院检出率 主要内容主要内容 一、MRS的发现史及现状 二、二、MRSA的耐药机理的耐药
6、机理 三、常用的抗MRS药物分析 四、MRS感染的治疗选择 五、小结 G G+菌的耐药机制菌的耐药机制 抗生素的作用靶位抗生素的作用靶位 青霉素结合蛋白(PBP1,2,3,3,4)与-内酰胺类的活动位点共价结合 阻断细菌细胞壁合成 MRS 菌株菌株 含有特殊的 PBP 2 具有 PBPs 的功能,而与-内酰胺类亲和力低 在其他 PBPs 失活的情况下,PBP 2 发挥作用,细菌仍能合成完整的细胞壁 MRSA MRSA 是由是由 mecA mecA 基因介导产生基因介导产生 葡萄球菌染色体盒(SCCmec)Methicillin resistantMethicillin resistant-De
7、terminantDeterminant mecA 基因基因 存在于存在于SCCmec 侧面侧面 DNA 的特有片断上的特有片断上 通过编码通过编码 PBP2 赋予甲氧西林耐药性赋予甲氧西林耐药性 SCCmec 组分为组分为 5 种不同的类型种不同的类型 亚洲亚洲 SCCmec III 型和型和 II 型占优势型占优势,分别为分别为 MRSA 别离菌株的别离菌株的 60.2%和和 33.6%PVL 毒素基因能为金黄色葡萄球菌株提供毒素基因能为金黄色葡萄球菌株提供 SCCmec 插入所必需的适应性结构插入所必需的适应性结构 主要内容主要内容 一、MRS的发现史及现状 二、MRSA的耐药机理 三、
8、常用的抗三、常用的抗MRS药物分析药物分析 四、MRS感染的治疗选择 五、小结 抗抗G+菌药物的研究与开发趋势菌药物的研究与开发趋势 总体处于低谷；方向:抗耐药菌为主、抗阳性菌为主；甘酰胺环素：抗MRSA、ESBL(+)菌(tigecyclin)头孢菌素：抗MRSA(ceftobiprole)碳青霉烯类：抗MRSA(cs-023)糖肽类：dalbevancin,oritavancin,telavancin 恶唑烷酮类：利奈唑胺 酯肽类：datomycin 链阳霉素：synercid 酮内酯类：telithromycin,cethromycin 喹诺酮类：sitafloxacin、DX-619,
9、garenoxiacin PMF抑制剂：化合物 我国研发可供给用的新药：Non 美国美国FDAFDA近近2424年来批准的新抗菌药物年来批准的新抗菌药物 万古霉素万古霉素 替考拉宁替考拉宁 分子量：1486 分子量：1891 糖肽类药物的比照糖肽类药物的比照 17 稳可信与替考拉宁稳可信与替考拉宁 稳可信稳可信 替考拉宁替考拉宁 首次上市时间首次上市时间 1958年年 1988年年 所属抗生素类别所属抗生素类别 糖肽类抗生素糖肽类抗生素 抗菌谱抗菌谱 革兰氏阳性菌（包括耐药革兰氏阳性菌）革兰氏阳性菌（包括耐药革兰氏阳性菌）产品注册产品注册 获得美国获得美国FDA批准批准 未获美国未获美国FDA
10、批准批准 糖肽类抗菌机制糖肽类抗菌机制 以D-丙氨酰-D-丙氨酸D-Ala-D-Ala为末端的细菌细胞壁小肽为糖肽类抗生素的特异性作用靶，糖肽类抗生素通过抑制细菌细胞壁生物合成中的2步酶促反响或其中之一，即转糖基作用和转肽作用，阻遏细胞壁的合成，最终导致细菌细胞死亡。糖肽类抗生素七肽骨架的立体结构形成了一个羰基化的“受体袋，主要由疏水性结构组成，与作用靶的D-丙氨酰-D-丙氨酸末端相匹配。在某些情况下，糖肽类抗生素的活性与抗生素和靶分子肽聚糖前体的亲和力直接相关，但也与糖肽类抗生素-肽聚糖二聚体的稳定性有关。有些糖肽类抗生素如万古霉素还可改变细菌细胞膜的渗透性，并选择性地抑制细菌RNA的合成，
11、具有三重抗菌机制，不易产生耐药。19 稳可信与替考拉宁主要药代动力学参数稳可信与替考拉宁主要药代动力学参数 稳可信稳可信 替考拉宁替考拉宁 血清蛋白结合率血清蛋白结合率 34%-55%90%-95%血清半衰期血清半衰期 4 6 小时小时 70 100 小时小时 万古霉素万古霉素 (稳可信稳可信)开展史开展史 1956年 礼来公司首先发现 印度尼西那婆罗洲丛林土壤标本中发现一种经发酵可产生万古霉素的放线菌(东斱链霉菌)万古霉素取自英文“vanquish，意思是“征服、战胜 1958年 FDA于批准万古霉素临床使用 1960-1970年 万古霉素幵未受到重视 由于抗葡萄球菌的青霉素类的上市 197
12、0年代 万古霉素成了临床中不可缺少的武器 由于甲氧西林耐药的葡萄球菌在全球流行 1980年代 万古霉素在全球的应用快速开展 1990年代至今 万古霉素一直是临床治疗MRS感染的一线用药 Moellering RC.Clinical Infectious Diseases 2022;42:S3-4.Levine DP.Clinical Infectious Diseases 2022;42:S5-12.万古霉素从万古霉素从1958年上市至今，全球仅有年上市至今，全球仅有9株耐万古的株耐万古的VRSA 万古霉素的作用机制万古霉素的作用机制 万古霉素：抑制细胞壁的合成1 万古霉素：影响细胞膜的通透性
13、1 万古霉素：抑制细菌浆 内RNA合成1 50 50 50 30 30 核糖体(mRNA)细菌细胞 30 替考拉宁的作用机制：抑制细菌细胞壁合成 万古霉素的吸收、分布、代谢、消除过程 吸收(生物利用度)A 腹腔注射：38%口服：几乎不吸收 代谢 M 体内基本不代谢 分布 D 蛋白结合率：30%-55%各体液分布广泛(除脑脊液外)表观分布容积：0.2-1.25L/kg 脑膜无炎症：0-4mg/L 脑膜有炎症：6.4-11.1mg/L 消除 E 肾清除率为1.091.37 mL/(kgmin)90%以原型经肾清除，微量经胆汁消除 普通血透与腹透均不能清除 消除 半衰期(h)正常肾功能 儿童 早产儿
14、 肾衰 4-6 5-11 4.3-21.6 延长 万古霉素药动学万古霉素药动学 类型 浓度(g/mL)血药浓度变化 1g滴注1h，多次给药 平均 63 结束后2h 23 结束后11h 8 0.5g滴注30min，多次给药 平均 49 结束后2h 19 结束后11h 6 葡萄球菌：葡萄球菌：万古霉素万古霉素MIC 替考拉宁替考拉宁MIC 敏感菌株敏感菌株 0.5-2ug/ml 8ug/ml 耐药菌株耐药菌株 16ug/ml 32ug/ml 低敏菌株低敏菌株 4-8ug/ml 万古霉素万古霉素MIC 替考拉宁替考拉宁MIC 敏感菌株敏感菌株 4ug/ml 8ug/ml 耐药菌株耐药菌株 32ug/
15、ml 32ug/ml 万古霉素与同为糖肽类替考拉宁相比万古霉素与同为糖肽类替考拉宁相比:万古霉素对葡萄球菌和肠球菌的万古霉素对葡萄球菌和肠球菌的MIC值比较中，万古霉素仍然有明显的优势值比较中，万古霉素仍然有明显的优势 肠球菌：肠球菌：万古霉素与替考拉宁抗菌活性比较 2022年CLSI美国临床与实验室标准委会最新指南：万古霉素与替考拉宁比较万古霉素与替考拉宁比较 Characters Vancomycin Teicoplanin In vitro activity CNS活性梢强 链球菌活性梢强 Resistance VanA、VanB VanA PK 静脉给药、半衰期短、蛋白结合率中等、AU
16、C/MIC 静脉、肌肉给药、半衰期长、蛋白结合率高 安全性 与氨基糖甘类联合使用时，发生肾功能损害率稍高 血小板减少稍多 研究与应用经验 多 有限 万古霉素的平安性万古霉素的平安性 不良反应 収生情况 肾功能损害 収生率约1%5%，与其他常用抗菌药物没有差别 常觃用药剂量(1520 mgkg-1)导致肾功能损害少见 耳毒性 近年来的报道越来越少，随纯度提高已非常罕见 单药治疗患者不推荐监测耳毒性 红人综合症 与药物纯度和输液速度有兲 由于药物纯度提高，如果1g药物输液速度不短于60 min，一般不会収生这种反应 其他 胃肠道反应、注射部位疼痛、过敏反应、血小板减少、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增加等 収生率都很低 万古霉素的肾脏平安性万古霉素的肾脏平安性 万古霉素肾毒性的定义 摘自?美国感染病学会、美国药师学会、感染病药师学会共同推荐的万古霉素丏家共识?经过几天的万古霉素治疗后，如果有多次(至少2个或3个连续性)血肌酐浓度升高(增加0.5mg/dL，或者从基线增幅50%，以较高者为准)，在没有别的原因可以解释时，患者应被视为万古霉素导致的肾毒性 证据水平：II，推荐分级：B 1.刘小丽.美
