1、第九章第九章 药物对心血管系统的毒性作用药物对心血管系统的毒性作用 心血管系统的组成心血管系统的组成 第一节、概述第一节、概述 心肌细胞的结构心肌细胞的结构 心肌细胞是心脏的心肌细胞是心脏的根本组成单位。根本组成单位。与骨骼肌相比，有与骨骼肌相比，有更多的线粒体。更多的线粒体。心肌易受影响的两个机制：心肌易受影响的两个机制：1 1、能量的利用：、能量的利用：2 2、细胞内钙离子的移动：、细胞内钙离子的移动：心肌细胞的特点 自律性 兴奋性 传导性 收缩性 第二节、毒性作用第二节、毒性作用 一、动脉粥样硬化一、动脉粥样硬化 二、心肌炎二、心肌炎 三、心包炎三、心包炎 四、心肌病四、心肌病 五、对核
2、酸合成的影响五、对核酸合成的影响 六、心跳骤停六、心跳骤停 七、心律失常七、心律失常 八、心肌缺血与心肌梗死八、心肌缺血与心肌梗死 九、心瓣膜损害九、心瓣膜损害 十、心绞痛十、心绞痛 十一、血管病变十一、血管病变 十二、高血压症十二、高血压症 十三、低血压症十三、低血压症 十四、尖端扭转性室性十四、尖端扭转性室性 心动过速心动过速 心肌毒性作用心肌毒性作用 心肌炎心肌炎 心包炎心包炎 心肌病心肌病 对核酸合成的影响对核酸合成的影响 心跳骤停心跳骤停 心瓣膜损害心瓣膜损害 心肌缺血与心肌梗死心肌缺血与心肌梗死 心绞痛心绞痛 血管毒性作用血管毒性作用 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 血管病变血管病变 高
3、血压症高血压症 低血压症低血压症 心律失常心律失常 心律失常心律失常 尖端扭转性室尖端扭转性室性心动过速性心动过速 二、毒性作用分类二、毒性作用分类 一心肌炎 心肌炎myocarditismyocarditis：是由各种原因引起的心肌局限性或弥漫性炎症。主要包括病毒、细菌、寄生虫、免疫反响性心肌炎。药物可引起变态反响性心肌炎，如磺胺、青霉素、四环素、链霉素、金霉素、保泰松、消炎痛、抗抑郁药阿密曲替林及抗癫痫药苯妥英钠等。病变主要累及左心室、室间隔、常为间质性心肌炎，使心肌细胞坏死、淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞的浸润。药物引起中毒性心肌炎，如可卡因、环磷酰胺、儿茶酚胺、茶碱、巴比妥类如苯巴比妥
4、、苯丙胺类如摇头丸等。中毒性心肌炎与过敏性心肌炎不同，有药物剂量依赖性。二心包炎二心包炎 药物性狼疮时，可有心包炎局部表现。药物性狼疮时，可有心包炎局部表现。任何能引起心肌炎的药物也能引起心包任何能引起心肌炎的药物也能引起心包炎。炎。青霉素过敏。青霉素过敏。甲基麦角胺和普拉洛尔心得宁：心甲基麦角胺和普拉洛尔心得宁：心包纤维化包纤维化 心肌病是指伴有心肌功能障碍的心肌疾病。啤酒性心肌病 钴：啤酒的发泡稳定剂 严重的致死性心肌病 机制：1 1、干扰三羧酸循环 2 2、钙在线粒体内的蓄积 钴为人体必需的微量元素之一钴为人体必需的微量元素之一。构成维生素构成维生素B12B12的成分之一的成分之一。三三
5、心肌病心肌病 四对核酸合成的干扰四对核酸合成的干扰 抗肿瘤药：阿霉素、柔红霉素、多柔抗肿瘤药：阿霉素、柔红霉素、多柔比星、环磷酰胺、比星、环磷酰胺、5氟尿嘧啶。氟尿嘧啶。临床表现：心临床表现：心 衰衰 柔红霉素：对心脏有直接毒性柔红霉素：对心脏有直接毒性 心跳骤停是指心脏心跳骤停是指心脏射血功能射血功能的突然的突然终止终止。原发性原发性：直接或间接作用于心脏的药物如奎尼直接或间接作用于心脏的药物如奎尼丁、洋地黄、依米丁、巴比妥类、氯喹、普鲁卡丁、洋地黄、依米丁、巴比妥类、氯喹、普鲁卡因酰氨、麻醉剂、安眠药、氨茶碱等，中毒后都因酰氨、麻醉剂、安眠药、氨茶碱等，中毒后都能引起不同程度的心肌损害，严
6、重时心跳骤停。能引起不同程度的心肌损害，严重时心跳骤停。继发性继发性：青霉素的过敏性休克等。青霉素的过敏性休克等。其他：其他：高血压和低血压等高血压和低血压等 五心跳骤停五心跳骤停 六心瓣膜损害六心瓣膜损害 1、甲基麦角胺：、甲基麦角胺：5-HT拮抗药、用于偏拮抗药、用于偏头痛的治疗。不良反响：心内膜纤维化、头痛的治疗。不良反响：心内膜纤维化、心肌梗死、心瓣膜损害。每日药量和每心肌梗死、心瓣膜损害。每日药量和每周总药量有限制。周总药量有限制。2、芬氟拉明、芬特明：食欲抑制剂。、芬氟拉明、芬特明：食欲抑制剂。可致二尖瓣、主动脉瓣、三尖瓣疾病。可致二尖瓣、主动脉瓣、三尖瓣疾病。病人出现二尖瓣拉长、
7、增厚、变白和发病人出现二尖瓣拉长、增厚、变白和发亮。亮。七心绞痛、心肌缺血与心肌梗死七心绞痛、心肌缺血与心肌梗死 心绞痛是冠状动脉供血缺乏、心肌暂心绞痛是冠状动脉供血缺乏、心肌暂时缺血和缺氧所引起的病症，是冠心病时缺血和缺氧所引起的病症，是冠心病的主要临床表现。的主要临床表现。其诱发因素颇多。其诱发因素颇多。药物包括治疗心绞痛的药物，由于自药物包括治疗心绞痛的药物，由于自身的药理作用或应用不当剂量过大或身的药理作用或应用不当剂量过大或骤然停药也可引起心绞痛。骤然停药也可引起心绞痛。导致心绞痛的药物：导致心绞痛的药物：1.1.硝酸甘油硝酸甘油 是治疗和预防心绞痛的首选药物。是治疗和预防心绞痛的首
8、选药物。用量过大：加剧心绞痛。用量过大：加剧心绞痛。长期或大量使用，骤然减量或停药可长期或大量使用，骤然减量或停药可诱发心绞痛、急性心肌梗死和猝死。诱发心绞痛、急性心肌梗死和猝死。2.2.钙拮抗剂钙拮抗剂 作用机制：作用机制：CaCa2+2+内流阻滞剂；内流阻滞剂；降低血压，增加冠状动脉血供，抑降低血压，增加冠状动脉血供，抑制心肌收缩、降低心肌耗氧量；制心肌收缩、降低心肌耗氧量；长期应用可使细胞内钙耗竭，突然长期应用可使细胞内钙耗竭，突然停药可使钙进入细胞内增加，引起冠停药可使钙进入细胞内增加，引起冠状动脉及全身血管痉挛。状动脉及全身血管痉挛。药物：潘生丁、心可定、罂粟碱、药物：潘生丁、心可定
9、、罂粟碱、氨茶碱、维拉帕米；氨茶碱、维拉帕米；扩张小血管，血流再分配，有扩冠扩张小血管，血流再分配，有扩冠和降压的作用；和降压的作用；正常小动脉扩张较缺血区小动脉明正常小动脉扩张较缺血区小动脉明显，能诱发或加重心绞痛。显，能诱发或加重心绞痛。3.3.血管扩张药血管扩张药 小剂量：抑制血小板环氧酶小剂量：抑制血小板环氧酶减少血小板减少血小板中血栓素中血栓素A2(TXA2A2(TXA2的生成的生成影响影响血小板的聚集及抗血栓形成血小板的聚集及抗血栓形成抗抗凝作用。凝作用。5050-100mg/100mg/日日 大剂量：抑制血管壁中大剂量：抑制血管壁中PGPG合成酶合成酶减少前减少前列环素列环素(P
10、GI2(PGI2促进血栓形成促进血栓形成抗凝作用。抗凝作用。4g/4g/日日 4.4.乙酰水杨酸乙酰水杨酸ASAASA、阿司匹林、阿司匹林 药物：肼苯达嗪、哌唑嗪、二氮嗪药物：肼苯达嗪、哌唑嗪、二氮嗪 作用：作用：反射性引起反射性引起交感神经兴交感神经兴奋性增强奋性增强 降低冠状降低冠状动脉灌注动脉灌注压压 心肌缺氧心肌缺氧 诱发或加重心绞痛诱发或加重心绞痛 5.抗高血压药抗高血压药 冠状动脉含有大量的冠状动脉含有大量的a a肾上腺素受肾上腺素受体，兴奋此类受体的药物能引起冠状体，兴奋此类受体的药物能引起冠状动脉收缩，而诱发或加重心绞痛动脉收缩，而诱发或加重心绞痛 例：可卡因例：可卡因 苯丙胺
11、苯丙胺 多巴胺多巴胺 6.拟交感胺药拟交感胺药 代表药：普萘洛尔；代表药：普萘洛尔；作用：作用：b b受体阻滞药；受体阻滞药；突然停药突然停药 心率加快心率加快 心肌耗氧量增加心肌耗氧量增加 供氧相对不足供氧相对不足 心绞痛、心肌梗死、猝死心绞痛、心肌梗死、猝死 7.b b受体阻滞药受体阻滞药 增强心肌收缩力增强心肌收缩力 兴奋副交感神经兴奋副交感神经 冠状动脉收缩冠状动脉收缩 诱发心绞痛诱发心绞痛 8.洋地黄类洋地黄类 9.雌激素雌激素 雌激素雌激素 冠状动脉平滑冠状动脉平滑肌张力增强肌张力增强 增加凝血因子的活增加凝血因子的活性，促进血液凝固性，促进血液凝固 诱发心绞痛诱发心绞痛 口服避孕
12、药口服避孕药 吲哚美辛吲哚美辛:非选择性环氧酶抑制药，抗炎解热药非选择性环氧酶抑制药，抗炎解热药 作用比阿斯匹林强，但不良反响多。作用比阿斯匹林强，但不良反响多。可引起心绞痛和心肌梗死。可引起心绞痛和心肌梗死。脑垂体后叶素：脑垂体后叶素：长春新碱：长春新碱：二甲麦角新碱：二甲麦角新碱：吩噻嗪：吩噻嗪：10.其他其他 八心律失常八心律失常 心律失常心律失常cardiac arrhythmias：心：心脏冲动的频率和节律、冲动传导的顺脏冲动的频率和节律、冲动传导的顺序或速度发生异常，引起不正常的心序或速度发生异常，引起不正常的心脏节律。脏节律。心脏特殊传导系统心脏特殊传导系统 心律失常分类心律失常
13、分类 1 1窦房结心律失常：窦房结心律失常：窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性停窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性停博、窦性心律不齐、窦房阻滞。博、窦性心律不齐、窦房阻滞。2 2异位心律：异位心律：房性期前收缩、房性心动过速、心房房性期前收缩、房性心动过速、心房扑动、扑动、心房颤抖；心房颤抖；室性期前收缩、室性心动过速、心室室性期前收缩、室性心动过速、心室扑动、心室颤抖；扑动、心室颤抖；传导阻滞。传导阻滞。关于药物致心律失常关于药物致心律失常 凡有电生理作用的药物，如抗心律失常药凡有电生理作用的药物，如抗心律失常药、洋地黄毒甙、抗胆碱酯酶药及抗精神病药、洋地黄毒甙、抗胆碱酯酶药及抗精神病药均可致心
14、律失常。均可致心律失常。药物致心律失常一般即指其诱发或加重室药物致心律失常一般即指其诱发或加重室性心律失常、严重者可引起尖端扭转性室性性心律失常、严重者可引起尖端扭转性室性心动过速心动过速TdPTdP及阿斯综合征及阿斯综合征ASSASS而猝而猝死。死。药物致心律失常是许多药源性猝死事故的药物致心律失常是许多药源性猝死事故的重要原因。重要原因。1 1目前临床应用的四类抗心律失常药目前临床应用的四类抗心律失常药都有致心律失常病例。都有致心律失常病例。1.1.抗心律失常药致心律失常抗心律失常药致心律失常 诱发心律失常的药物诱发心律失常的药物 表表9 9-1 1 抗心律失常药分类抗心律失常药分类 2
15、2抗心律失常药致心律失常的危险性抗心律失常药致心律失常的危险性 抗心律失常作用与致心律失常作用成抗心律失常作用与致心律失常作用成正比：如氟卡胺。正比：如氟卡胺。心律失常危险性越大，致心律失常的心律失常危险性越大，致心律失常的发生率越高。发生率越高。左心室功能越差，致心律失常的发生左心室功能越差，致心律失常的发生率越高。率越高。3 3药物及其所致心律失常的类型药物及其所致心律失常的类型 缓慢性心律失常：缓慢性心律失常：QTQT间期延长：间期延长：室性心律失常：室性心律失常：4 4原原 因因 一般与抗心律失常药使局部传导减一般与抗心律失常药使局部传导减慢、不应期和复极时间延长有关。慢、不应期和复极
16、时间延长有关。还与以下因素有关：还与以下因素有关：药物选择不当；药物选择不当；剂量过大；剂量过大；个体差异；变态反响；联合用药个体差异；变态反响；联合用药不当；电解质失衡低血钾、低血不当；电解质失衡低血钾、低血镁、高血钙。镁、高血钙。2 2、洋地黄类致心律失常、洋地黄类致心律失常 洋地黄类药物中毒时，约洋地黄类药物中毒时，约8080-9090可出现心律失常，表现多样性。可出现心律失常，表现多样性。中毒的特征：室性颤抖伴室性期前收中毒的特征：室性颤抖伴室性期前收缩成对出现时。缩成对出现时。中毒致死的原因多为心室纤颤。中毒致死的原因多为心室纤颤。洋地黄类药物中毒绝大多数发生在洋地黄类药物中毒绝大多数发生在正常用量范围内，由其促发因素所致。正常用量范围内，由其促发因素所致。促发因素，如低血钾心电图大促发因素，如低血钾心电图大U U波、低血镁、高血钙、甲状腺功能波、低血镁、高血钙、甲状腺功能减退及药物相互作用的不良影响等。减退及药物相互作用的不良影响等。立即停药并根据具体病情补钾、补立即停药并根据具体病情补钾、补镁和选用对症的抗心律失常药治疗。镁和选用对症的抗心律失常药治疗。3 3、抗胆碱酯酶
