1、从试验到临床：从试验到临床：西格列汀延缓糖尿病进展新证据西格列汀延缓糖尿病进展新证据 研发目的：致力于发现强效且高选择性的DPP-4抑制剂，用于治疗2型糖尿病 默沙东默沙东DPPDPP-4 4抑制剂西格列汀研发上市历程抑制剂西格列汀研发上市历程 更广泛的III期、IV期临床试验及其他大型临床研究 西格列汀临床研究安全性汇总分析西格列汀临床研究安全性汇总分析 发生率每发生率每100100患者患者-年年a 西格列汀西格列汀组组 (n=7,726)非暴露非暴露组组(n=6,885)组间组间差异差异(95%CI)b 1次或多次 AEs 142.8 151.1 7.6(13.9,1.3)药物相关 AEs
2、c 19.1 25.5 5.9(7.8,4.1)严重 AEs 7.3 6.9 0.4(0.6,1.4)严重药物相关 AEsc 0.4 0.2 0.1 (0.1,0.4)死亡 0.3 0.4 0.1(0.4,0.1)因AEs中止 4.5 4.9 0.5(1.3,0.3)因药物相关 AEsc中止 1.6 2.2 0.5(1.0,0.0)因严重 AEs中止 1.7 1.4 0.2(0.2,0.7)因严重药物相关AEsc中止 0.2 0.1 0.1(0.0,0.3)a100 (number of patients with 1 event)/person-years of follow-up time
3、.bBetween-groups difference and 95%CI based on stratified analysis.Positive differences indicate that the incidence rate for the sitagliptin group was higher than the incidence rate for the nonexposed group.0.0 and 0.0 represent rounding for values that were slightly greater and slightly less than z
4、ero,respectively.cConsidered by the investigator to be drug-related.AE=adverse event;CI=confidence interval.1.Engel SS et al.Diabetes Ther.2013;4:119145.一项包含25个2008-2012年期间的RCT研究（n=14611)的汇总分析，其中接受西格列汀100 mg/d患者7726例，接受安慰剂或活性对照药物患者6885例，不良事件发生率低 西格列汀临床研究安全性汇总分析：低血糖西格列汀临床研究安全性汇总分析：低血糖 不良事件不良事件 发生率每发生
5、率每100100患者患者-年年b 西格列汀组西格列汀组 (n=7,726)(n=7,726)非暴露组非暴露组 (n=6,885)(n=6,885)组间差异组间差异 (95%CI)(95%CI)c c 总体分析的低血糖 6.6 12.9 6.2(7.6,5.0)西格列汀组西格列汀组(n=5,956)(n=5,956)非暴露组非暴露组(n=5,122)(n=5,122)组间差异组间差异 (95%CI)(95%CI)c c 排除胰岛素或磺脲作为背景治疗或对照的研究后分析的低血糖 5.6 5.1 0.5(0.7,1.6)观察到的低血糖差异主要由于使用磺脲作为对照药物 aThe incidence ra
6、tes of hypoglycemia were based upon symptomatic reports of hypoglycemia,regardless of a concurrent glucose measurement.b100 (number of patients with 1 event)/person-years of follow-up time.cBetween-groups difference and 95%CI based on stratified analysis.Positive differences indicate that the incide
7、nce rate for the sitagliptin group was higher than the incidence rate for the nonexposed group.0.0 and 0.0 represent rounding for values that were slightly greater and slightly less than zero,respectively.CI=confidence interval.1.Engel SS et al.Diabetes Ther.2013;4:119145.一项包含25个2008-2012年期间的RCT研究（n
8、=14611)的汇总分析，其中接受西格列汀100 mg/d患者7726例，接受安慰剂或活性对照药物患者6885例 DPPDPP-4 4抑制剂西格列汀不增加抑制剂西格列汀不增加T2DMT2DM患者心血管风险患者心血管风险 一项包含一项包含2525个个20082008-20122012年期间的年期间的RCTRCT研究（研究（n=14611)n=14611)的混合分析，其中接受西格列汀的混合分析，其中接受西格列汀100 mg/d100 mg/d患者患者77267726例，接受安慰剂或活性对照药物患者例，接受安慰剂或活性对照药物患者68856885例例 Cardiovascular Diabetolo
9、gy 2013,12:3.doi:10.1186/1475-2840-12-3.西格列汀上市前的临床研究：提供了包括了单药及联合方案的数据，有效降低血糖，不增加低血糖发生，不增加不良事件发生，耐受性良好，不增加心血管风险 避免或延缓糖避免或延缓糖尿病及其并发尿病及其并发症的进展症的进展 降糖疗效降糖疗效 安全性安全性 额外获益额外获益 药物治疗的核心是什么？药物治疗的核心是什么？DPP-4抑制剂是否能够解决糖尿病治疗的核心问题？性价比性价比 8 UKPDS:UKPDS:血糖随着单药治疗时间延长而逐渐恶化血糖随着单药治疗时间延长而逐渐恶化 新诊断的超重2型糖尿病患者.传统治疗=饮食治疗;UKPD
10、S=UK Prospective Diabetes Study Adapted with permission from UKPDS Group.Lancet 1998;352:854865.单药治疗：胰岛素、磺脲类或二甲双胍 传统治疗(n=200)氯磺丙脲(n=129)格列苯脲(n=149)二甲双胍(n=181)胰岛素(n=199)3 6 9 0 9 8 7 6 0 随机化后时间（年）随机化后时间（年）平均平均 HbA1c(%)9 9 1）Primary Care,1999，26,771789 (2）Cerasi E.中华内分泌代谢杂志，2005,21(3):194198 (3)J Clin
11、 Invest 1999;104:78794 2 2型糖尿病的进展型糖尿病的进展 IGT 糖尿病糖尿病诊诊断断 47 年年 胰岛胰岛细胞功能细胞功能 50%细胞功能细胞功能反映反映2 2型糖尿病疾病进程：型糖尿病疾病进程：西格列汀是否能保护西格列汀是否能保护细胞，延缓疾病进展？细胞，延缓疾病进展？-4 5%/年年 基础研究基础研究:西格列汀胰岛西格列汀胰岛细胞保护的初步证据细胞保护的初步证据 2型糖尿病小鼠模型中，DPP-4抑制剂能够维持细胞数量，并保留细胞功能 Mu et al.2006 Diabetes 55:1695-1704 Mu et al.2009 Euro Jour of Pha
12、rm 623:148-154 STZ诱导的糖尿病小鼠模型中，西格列汀可抑制细胞凋亡，同时抑制细胞增殖 Y.Takeda et al.Diabetologia.2012 Feb;55(2):404-12 予以白喉毒素注射破坏特异性表达白喉毒素受体转基因小鼠的细胞后，使用西格列汀能减少细胞凋亡，并促进其增殖 Eri.Mukai.2014 EASD .临床研究：西格列汀对临床研究：西格列汀对细胞功能指标的影响细胞功能指标的影响 西格列汀单药治疗在餐后对胰岛细胞早相反应的影响 胰岛素生成指数IGI(Insulinogenic Index)(insulin030 min/glucose030 min)0
13、.270.230.210.3100.050.10.150.20.250.30.350.4安慰剂安慰剂西格列汀西格列汀治疗前治疗前治疗后治疗后在亚洲人群中，西格在亚洲人群中，西格列汀单药列汀单药(100mg q.d.)治疗单药治疗治疗单药治疗18周，周，与安慰剂相比，餐后与安慰剂相比，餐后IGI提高了提高了44%（p 0.001）Mohan V.et al.Diabetes research and clinical practice.2009;83:106-116 临床研究：西格列汀单药治疗改善临床研究：西格列汀单药治疗改善细胞静息状态下分泌胰岛细胞静息状态下分泌胰岛素的功能（素的功能（HOM
14、A-）以及胰岛素的质量（）以及胰岛素的质量（PI/I的比值）的比值）*p0.01 Diff in LS Means for Sita 100 mg vs.Pbo and Sita 200 mg vs.Pbo*p6.1mmol/L）RCT解读：西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍104周研究 Seck T et al.Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.排除标准：排除标准：糖代谢和治疗糖代谢和治疗 1型糖尿病或酮酸中毒病史 筛选期8周内接受过胰岛素治疗 需要特殊治疗需要特殊治疗 对研究药物不耐受或过敏或禁忌史 随机化前空腹血糖15.0mmol/l 伴
15、随伴随器官和系统疾病器官和系统疾病 肾功能不全患者等 饮食饮食运动控制及其他药物运动控制及其他药物应用应用 试验期间不允许使用其他任何口服降糖药物试验期间不允许使用其他任何口服降糖药物 继续使用入组前的降脂药物、抗高血压药物、甲状腺激素替代药物、避孕药，继续使用入组前的降脂药物、抗高血压药物、甲状腺激素替代药物、避孕药，但剂量需保持但剂量需保持不变不变 严格按照严格按照ADA的标准进行饮食运动控制的标准进行饮食运动控制 RCT解读：西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍104周研究 Seck T et al.Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.第第1
16、04周周 单盲安慰剂引入期单盲安慰剂引入期 双盲治疗期双盲治疗期 第第-2周周 第第1天天 2型糖尿病患者型糖尿病患者，以以稳定稳定剂量剂量二甲双胍二甲双胍（1500 mg/天天）血血糖仍控制不佳糖仍控制不佳，HbA1c介于介于6.5%10%之间之间 格格列吡嗪列吡嗪（初始剂量（初始剂量为为5 mg qd，在，在18周内若有必要可上调至周内若有必要可上调至最大最大剂量剂量20 mg qd）R=随机分组，格列吡嗪的平均剂量为 9.2mg/d 西格列汀西格列汀100mg qd R 筛选期筛选期 持续应用稳定剂量的二甲双胍持续应用稳定剂量的二甲双胍 第第52周周 RCT解读：西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍104周研究 Seck T et al.Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.患者终止研究标准：第0-6周：FPG15mmol/L,第6-12周：FPG13.3mmol/L,第12-18周：FPG12.2mmol/L,第18-30周：FPG11.1mmol/L,第30-52周，HbA1C8.0%;第52-104周：HbA1C7.5%Seck
