2023年EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略（教学课件）.ppt

1、EGFR突变阳性肺癌的治疗策略 肺癌已进入个体化治疗时代 腺癌的驱动基因 LCMC(美国)MSN(法国)中国 日本 EGFR 17%13%40%50%KRAS 22%28%7%15%ELM4-ALK 7%2%7%5%BRAF 2%2%2%1%HER2 1%1%NA 3%PIK3CA 1%1%4%NA PTEN NA NA 6%NA MET扩增 1%1%5%4%Nil 46%33%29%22%Kris ASCO 2022 Planchard ELCC 2022 Wu JSMO 2022 Mitsudomi JCCO 2022 EGFR突变带来的个体化治疗 Lynch NEJM 2004 Paez

2、 Science 2004 IPASS：EGFR突变不PFS Mok et al NEJM 361:947 2022 治疗亚组交互检验 p0.0001 EGFR突变阳性 EGFR突变阴性 吉非替尼(n=132)卡铂紫杉醇(n=129)132 71 31 11 3 0 129 37 7 2 1 0 108 103 吉非替尼 卡铂/紫杉醇 处风险患者数:91 4 2 1 0 0 85 14 1 0 0 0 21 58 吉非替尼(n=91)卡铂紫杉醇(n=85)HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001 吉非替尼事件数,97(73.5%)卡铂紫杉醇事件数,111(86.0%)H

3、R(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.0001 吉非替尼事件数,88(96.7%)卡铂紫杉醇事件数,70(82.4%)0 4 8 12 16 20 24 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 无进展生存概率 0 4 8 12 16 20 24 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 无进展生存概率 月 月 ITT人群 协变量的Cox分析 IPASS:吉非替尼一线治疗改善生活质量 事后分析 P值基于包含协变量WHO PS、吸烟史及性别的逻辑回归分析 吉非替尼 卡铂/紫杉醇 OR(95%CI)=3.01(1.79,5.07)p0.001 131 128 131 1

4、28 131 128 OR(95%CI)=3.96(2.33,6.71)p0.001 OR(95%CI)=2.70(1.58,4.62)p0.001 n=持续临床相关改善的患者比例(%)OR(95%CI)=0.31(0.15,0.65)p=0.002 89 80 89 80 89 80 OR(95%CI)=0.35(0.16,0.79)p=0.011 OR(95%CI)=0.28(0.14,0.55)p0.001 n=EGFR M+EGFR M-Mok et al NEJM 361:947 2022 EGFR-TKI一线治疗EGFR突变患者的 六项随机研究 作者 研究 N(EGFR 突变)RR

5、 中位PFS Mok et al IPASS 132 71.2%vs 47.3%9.8 vs 6.4 月 Lee et al First-SIGNAL 27 84.6%vs 37.5%8.4 vs 6.7 月 Mitsudomi et al WJTOG 3405 86 62.1%vs 32.2%9.2 vs 6.3 月 Maemondo et al NEJGSG002 114 73.7%vs 30.7%10.8 vs 5.4 月 Zhou et al OPTIMAL 82 83%vs 36%13.1 vs 4.6 月 Rosell et al EURTAC 86 58%vs 15%9.7 vs

6、 5.2 月 Mok et al NEJM 2022,Lee et al WCLC 2022,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2022,Maemondo NEJM 2022 Zhou et al ESMO 2022,Rossell et al Lancet Oncology 2022,PROFILE 1007:研究设计 主要入组标准 中心FISH检测ALK+IIIB/IV期NSCLC 既往1次化疗(含铂)ECOG PS 02 可测量病灶 允许接受过治疗的脑转移 N=318 克唑替尼 250 mg BID PO,q21d(n=159)培美曲塞500 mg/m2 或

7、 多西他赛75 mg/m2 IV,d1,q21d(n=159)PROFILE 1007:NCT00932893 终点 主要 PFS(RECIST 1.1,独立影像学评估)次要 ORR,DCR,DR OS 平安性 患者报告结果(EORTC QLQ-C30,LC13)随 机 交叉入组到PROFILE1005研究的 克唑替尼组 a分层因素:ECOG PS(0/1 vs 2),脑转移(有/无),与既往EGFR TKI(是/否)a 主要终点:独立影像学评估的PFS(ITT人群)无进展生存率(%)100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 时间(月)173 93 38 11 2 0

8、 174 49 15 4 1 0 患者数 克唑替尼 PEM/DOC 克唑替尼(n=173)PEM/DOC(n=174)事件数,n(%)100(58)127(73)中位PFS(月)7.7 3.0 HR(95%CI)0.49(0.37-0.64)P 100支且目前正在吸烟或戒烟100支且戒烟1年;丌吸烟：累计吸烟100支或从丌吸烟 ECOG PS=东部肿瘤协作组体力状态评分;PD=疾病进展;q3w=每3周;ORR=客观缓解率;TTP=至进展时间,ITT=意向治疗人群 终点:PFS(主要终点)OS,ORR,TTP,分子标志物分析;平安性;QoL(次要终点)分层因素:EGFR 突变类型(19外显子缺失

9、突变 vs 21外显子 L858R点突变)组织学(腺癌 vs 非腺癌)吸烟状态x(正/曾吸烟 vs 丌吸烟)Zhou et al Lancet Oncology 2022 总生存(ITT)处风险患者数 厄洛替尼 82 81 73 64 50 40 20 3 0 GC 72 68 60 53 45 39 19 3 0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 时间(月)OS n 事件数 n(%)中位OS(月)95%CI 厄洛替尼 82 50(61)22.69 20.0730.39 GC 72 42(58)28.85 22.8731.47 Log

10、-rank p=0.6915 HR(95%CI):1.04(0.691.58)OS(GC组)根据研究后续EGFR-TKI治疗分层 n 事件数 n(%)中位OS(月)95%CI 接受TKI 51 25(49)31.44 27.50NR 未接受TKI 21 17(81)11.66 7.2622.83 Zhou et al ASCO 2022 0 5 10 15 20 25 30 35 40 时间(月)1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 OS 11.66 31.44 NR=未达到 Log-rank p1提示吉非替尼缓解的时机更大 71.2%47.3%1.1%23.5%Mok et al NE

11、JM 361:947 2022 中位至缓解 时间6周 突变阳性患者 突变阴性患者 7项随机研究的获益 作者 研究 N(EGFR 突变+)RR 中位 PFS Mok et al IPASS 132 71.2%vs 47.3%9.8 vs 6.4 月 Lee et al First-SIGNAL 27 84.6%vs 37.5%8.4 vs 6.7 月 Mitsudomi et al WJTOG 3405 86 62.1%vs 32.2%9.2 vs 6.3 月 Maemondo et al NEJGSG002 114 73.7%vs 30.7%10.8 vs 5.4 月 Zhou et al O

12、PTIMAL 82 83%vs 36%13.1 vs 4.6 月 Rosell et al EURTAC 86 56%vs 18%9.2 vs 4.8 月 Yang et al LUX Lung 3 230 56%vs 22%11.1 vs 6.9 月 Mok et al NEJM 2022,Lee et al WCLC 2022,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2022,Maemondo NEJM 2022 Zhou et al ESMO 2022;Yang et al ASCO 2022 取得阳性结果的随机III期研究数 培美曲塞一线化疗 1 培美曲塞维持治

13、疗 1 贝伐珠单抗一线治疗 2 III期肺癌同步放化疗 2 生活质量快速改善的获益 事后分析 P值基于包含协变量WHO PS、吸烟史及性别的逻辑回归分析 吉非替尼 卡铂/紫杉醇 OR(95%CI)=3.01(1.79,5.07)p0.001 131 128 131 128 131 128 OR(95%CI)=3.96(2.33,6.71)p0.001 OR(95%CI)=2.70(1.58,4.62)p0.001 n=持续临床相关改善的患者比例(%)OR(95%CI)=0.31(0.15,0.65)p=0.002 89 80 89 80 89 80 OR(95%CI)=0.35(0.16,0.

14、79)p=0.011 OR(95%CI)=0.28(0.14,0.55)p0.001 n=EGFR M+EGFR M-Mok et al NEJM 361:947 2022 治疗CNS转移的获益 19外显子突变患者，吉非替尼治疗前不治疗1个月后 Poon and Mok Oncology 67:174,2004 EGFR-TKI治疗CNS转移的疗效 回忆性分析69例脑转移患者 17例EGFR突变患者中，15例(82%)达缓解 PFS 11.2个月，OS 12.9个月 Porta et al Eur J Resp 37:624,2022 厄洛替尼治疗CNS转移的 前瞻性II期研究 48例脑转移患

15、者参不的II期研究 8例EGFR突变+/15例野生型/25例未知 RR 58.3%PFS(颅内)10.1个月 OS 18.9个月 Wu et al Annals Oncology ePub Nov 2022 选择更好的EGFR-TKI？丌同临床研究中 EGFR 敏感突变NSCLC的PFS 厄洛替尼 吉非替尼 中位 PFS(月)16 14 12 10 8 6 4 2 0 SLCG EURTAC OPTIMAL IPASS First-SIGNAL WJTOG 3405 NEJSG 002 WJTOG3405:IIIB/IV期患者(全组中位PFS 9.2个月)Rosell,et al.NEJM 2

16、009;Janne,et al.ASCO 2010;Zhou,et al.ESMO 2010;Mok,et al.NEJM 2009Lee,et al.WCLC 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Maemondo,et al.NEJM 2010;Yang et al ASCO 2012 CTONG 0901:厄洛替尼 vs 吉非替尼 治疗EGFR 21外显子突变患者 晚期NSCLC 腺癌 EGFR 21外显子突变+一线治疗 PS 0-1 随 机 厄洛替尼 150mg qd 吉非替尼 250mg qd 1 1 N=200例 吉非替尼 250 mg Qd 埃克替尼 125 mg Tid 1:1 受试者 年龄：18 75岁 IIIB 或IV NSCLC 预期生存 12周 1或2个方案（1个含铂方案）PS2 至少1个RECIST靶病灶 其他 主要 PFS(非劣效性)次要 OS ORR DCR TTP HRQoL 安全性 探索性 EGFR生物标志物 终点 比较埃克替尼与吉非替尼的随机研究(ICOGEN)(Abst#7522)Sun et al ASCO