1、ARBARB在慢性肾脏病治疗中的优势在慢性肾脏病治疗中的优势 李世军李世军 南京军区南京总医院南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所解放军肾脏病研究所 目目 录录 对肾素对肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统RAS的认识决定了的认识决定了ARB的临床用范围的临床用范围 慢性肾脏病人需要更严格的血压控制目标慢性肾脏病人需要更严格的血压控制目标 ARB的肾脏保护作用并非都依赖降压作用的肾脏保护作用并非都依赖降压作用，肾脏保肾脏保护作用的护作用的ARB用量值得探讨用量值得探讨 ARB可减少慢性肾脏病人的蛋白尿可减少慢性肾脏病人的蛋白尿 慢性肾脏病人应用慢性肾脏病人应用ARB的某些实际问题的某些实际问题
2、 ATATII II在在器官损害中的中心作用器官损害中的中心作用 ARBARB：阻断：阻断AT1AT1受体的不利作用受体的不利作用 更好发挥更好发挥AT2AT2受体的有益作用受体的有益作用 ARB ATAT1 1 AngII AngII AngII AngII AngII AngII AngII AngII AngII ATAT2 2 缓激肽 一氧化氮合酶 一氧化氮 环磷酸鸟苷（cGMP）抑制增生，血管扩张抑制增生，血管扩张 增生，血管收缩增生，血管收缩 AT1 AT1 受体阻断的临床意义受体阻断的临床意义 血压血压 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 内皮功能内皮功能 神经内分泌神经内分泌 LVHLV
3、H 心脏保护心脏保护 血管保护血管保护 肾脏保护肾脏保护 ATAT1 1 ATAT1 1 受体阻断受体阻断 ATAT2 2 结合于结合于ATAT2 2 受体受体 ARBARB LVH=left ventricular hypertrophy.LVH=left ventricular hypertrophy.Stimulation of the ATStimulation of the AT2 2 receptor results in:receptor results in:对对RASRAS系统系统的认识决定了的认识决定了ARBARB的临床应用范围的临床应用范围 ARBARB作用广泛，从不同角
4、度，可能有不同看法，作用广泛，从不同角度，可能有不同看法，有不同的应用指征有不同的应用指征 降压作用是连接心、脑、肾的主线降压作用是连接心、脑、肾的主线 从肾脏病角度看，从肾脏病角度看，ARBARB有其独特作用有其独特作用 如何合理应用如何合理应用ARBARB 将病人作为一个整体，综合考虑，全面权衡？将病人作为一个整体，综合考虑，全面权衡？ATIIATII诱导肾损伤的发病机制诱导肾损伤的发病机制 1.1.增高血压、出球小动脉压力和肾小球囊内压增高血压、出球小动脉压力和肾小球囊内压 2.2.增加蛋白尿增加蛋白尿 3.3.增加肾小球系膜对大分子的内流量增加肾小球系膜对大分子的内流量 4.4.小管小
5、管-间质损害间质损害 5.5.增加醛固酮、钠的重吸收增加醛固酮、钠的重吸收 6.6.刺激内皮素，刺激内皮素，TGFTGF-1 1、PDGFPDGF血小板衍生生长因血小板衍生生长因子、子、PAIPAI-1 1纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物-1 1 7.7.刺激了原癌基因的生长刺激了原癌基因的生长 8.8.增加增加NH3 NH3 产物产物 9.9.。慢性肾脏病应用慢性肾脏病应用ARBARB治疗的目的治疗的目的 降低血压降低血压降压降压 共性共性 延缓慢性肾功能进展延缓慢性肾功能进展保护肾功能保护肾功能 减少白蛋白或蛋白尿减少白蛋白或蛋白尿降蛋白尿降蛋白尿 其它其它 改善病
6、人的长期预后改善病人的长期预后？目目 录录 对肾素对肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统RAS的认识决定了的认识决定了ARB的临床用范围的临床用范围 慢性肾脏病人需要更严格的血压控制目标慢性肾脏病人需要更严格的血压控制目标 ARB的肾脏保护作用并非都依赖降压作用的肾脏保护作用并非都依赖降压作用，肾脏保肾脏保护作用的护作用的ARB用量值得探讨用量值得探讨 ARB可减少慢性肾脏病人的蛋白尿可减少慢性肾脏病人的蛋白尿 慢性肾脏病人应用慢性肾脏病人应用ARB的某些实际问题的某些实际问题 高血压：肾脏损伤的关键因素之一高血压：肾脏损伤的关键因素之一 高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症高血压既是慢性肾病
7、的病因，也是其并发症 5075的慢性肾病患者同时患有高血压的慢性肾病患者同时患有高血压 高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素 K/DOQI.American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290.高血压对肾脏的影响高血压对肾脏的影响 高血压能导致靶器官肾脏损伤高血压能导致靶器官肾脏损伤 良性高血压良性高血压 良性小动脉性肾硬化症良性小动脉性肾硬化症 恶性高血压恶性高血压 恶性小动脉性肾硬化症恶性小动脉性肾硬化症 导致导致肾小球前小动脉硬化，肾小球缺血肾小球前小动脉硬化，肾小球缺血 导致导
8、致肾小球内高压、高灌注、高滤过肾小球内高压、高灌注、高滤过 两者都最终致成肾小球硬化、肾小管萎两者都最终致成肾小球硬化、肾小管萎 缩及肾间质纤维化缩及肾间质纤维化 终末期肾脏病终末期肾脏病 肾脏病变又可引起肾性高血压，形成恶性循环肾脏病变又可引起肾性高血压，形成恶性循环 积极降压能够有效延缓肾功能的衰退积极降压能够有效延缓肾功能的衰退 Jafar TH,et al.Ann Intern Med.2001;135:73-87.11项针对非糖尿病性肾病高血压患者的项针对非糖尿病性肾病高血压患者的RCT汇总分析汇总分析 积极降压能够有效延缓肾功能的衰退积极降压能够有效延缓肾功能的衰退 Zanchet
9、ti A,et al.Journal of Hypertension.2002;20:2099-2110.积极降压对积极降压对2型糖尿病患者的新发或蛋白尿进展的影响：型糖尿病患者的新发或蛋白尿进展的影响：慢性肾脏病需要更严格的控制血压目标慢性肾脏病需要更严格的控制血压目标 美国美国JNC 7/2003ESH/ESC 临床医师高血压实用指南临床医师高血压实用指南/中国高血压防治指南中国高血压防治指南2004 实用本实用本 合并肾病的高血压合并肾病的高血压 130/80mmHg WHO/ISH 高血压防治指南高血压防治指南 蛋白尿蛋白尿1g/d的个体的个体 130/80mmHg 蛋白尿蛋白尿1g/
10、d的个体的个体 125/75mmHg Chobanian A,et al.JAMA,2003;289:2560-72.Journal of Hypertension,2003;21:1011-53.高血压杂志高血压杂志.2004;12(6):483-6.J Hypertens,1999,17:151-183 ARBs 降压幅度降压幅度 氯沙坦氯沙坦 50100mg -30.2/-16.6 mmHg LIFE 坎地沙坦坎地沙坦 816mg -20.7/-10.8 mmHg SCOPE 缬沙坦缬沙坦 80160mg -15.2/-8.2mmHg VALUE 厄贝沙坦厄贝沙坦 150300mg -2
11、0.0/-10.0mmHg IDNT 目目 录录 对肾素对肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统RAS的认识决定了的认识决定了ARB的临床用范围的临床用范围 慢性肾脏病人需要更严格的血压控制目标慢性肾脏病人需要更严格的血压控制目标 ARB的肾脏保护作用并非都依赖降压作用的肾脏保护作用并非都依赖降压作用，肾脏保肾脏保护作用的护作用的ARB用量值得探讨用量值得探讨 ARB可减少慢性肾脏病人的蛋白尿可减少慢性肾脏病人的蛋白尿 慢性肾脏病人应用慢性肾脏病人应用ARB的某些实际问题的某些实际问题 ARB的肾脏保护作用的肾脏保护作用 血流动力学作用改善肾小球内“三高状态 高压力、高灌注、高滤过 直接降低系统性
12、高血压 选择性扩张出球小动脉 非血流动力学作用 改善肾小球滤过膜选择性通透作用，使蛋白尿排泄减少大、中分子蛋白尿 保护足细胞作用减少足突细胞隔膜上Nephrine丧失，足细胞脱落 减少细胞外基质ECM蓄积作用 AdenosineAdenosine AngIIAngII ET TX2ET TX2 NENE cAMPcAMP PGsPGs AngIIAngII ETET NENE VolumeVolume 压力压力 成份成份 应激应激 全身全身 NO PGsNO PGs AchAch cGMPcGMP ANPANP BKBK P PGCGC=70=70 管球反响管球反响 髓质间质压力髓质间质压力
13、小管小管 NO BKNO BK 正常情况下肾小正常情况下肾小球血流动力学由球血流动力学由众多复杂因素精众多复杂因素精密调节以保证灌密调节以保证灌注和滤过正常注和滤过正常 通过肾小球出、通过肾小球出、入小动脉调节入小动脉调节 -在在SBP80SBP80-160 160 mmHgmmHg时时PGCPGC稳定稳定 肾小球血流动力学影响因素肾小球血流动力学影响因素 肾小球毛细血管压力的决定因素及肾小球毛细血管压力的决定因素及 可能的降压治疗作用可能的降压治疗作用 钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂 ACE抑制剂抑制剂 ARB 平均动脉压平均动脉压 RA PGC RE RA入球小动脉阻力入球小动脉阻力 RE出球小
14、动脉阻力出球小动脉阻力 PGC肾小球毛细血管压力肾小球毛细血管压力 150 100 50 60 90 120 150 180 210 240 平均动脉压(mmHg)正常肾脏 肾病或糖尿病 高血压代偿期 肾血流(变化率%)肾脏自调能力下降肾脏自调能力下降 使收缩压与肾小球内压成正相关使收缩压与肾小球内压成正相关 Ravera,et al.JASN.2022;17:S98-S103 AIIAII ATAT1 1 R R TGF TGF-1 1 细胞外基质成份生成细胞外基质成份生成(胶原胶原)基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶(MMP)(MMP)纤溶酶原激活剂抑制物纤溶酶原激活剂抑制物(PAI(PAI-1
15、)1)细胞外基质细胞外基质 ARBARB AII导致肾小球硬化的非血流动力学机制导致肾小球硬化的非血流动力学机制 纤溶酶原激活剂纤溶酶原激活剂(tPA(tPA)细胞外基质细胞外基质(ECM)(ECM)降解降解 ATII诱导的小管间质损伤示意图诱导的小管间质损伤示意图 Valentino VA et al.Arch Intern Med 1991;151:2367Valentino VA et al.Arch Intern Med 1991;151:2367-23722372.毛细血管丛毛细血管丛 球囊腔球囊腔 入球小动脉入球小动脉 出球小动脉出球小动脉 肾小球内压肾小球内压 扩张出球小动脉入球
16、小动脉扩张出球小动脉入球小动脉 AIIAII拮抗剂对慢性肾脏病拮抗剂对慢性肾脏病患者的作用患者的作用 血压依赖性效应血压依赖性效应 降低系统性高血压降低系统性高血压 改善肾小球内改善肾小球内“三高状态三高状态，延缓延缓肾损害进展肾损害进展 全部降压药物都具有血压依赖性效全部降压药物都具有血压依赖性效应降压达标应降压达标 非血压依赖性效应非血压依赖性效应 降低系统性高血压无关的其它保护作用降低系统性高血压无关的其它保护作用 直接扩张出球小动脉直接扩张出球小动脉 改善肾小球滤过膜选择性通透作用改善肾小球滤过膜选择性通透作用 保护足细胞作用保护足细胞作用 减少减少ECMECM蓄积作用蓄积作用 非血压依赖性效应非血压依赖性效应 降压药中降压药中，除除ARBARB、ACEIACEI外外，都无都无非血压依赖性效应非血压依赖性效应 从肾脏保护作用角度讲从肾脏保护作用角度讲，降压药应降压药应选用选用ARBARB，ACEIACEI 血压正常的肾脏病人也能应用血压正常的肾脏病人也能应用ARBARB保护肾脏保护肾脏 肾脏保护作用的肾脏保护作用的ARBARB用量值得探讨用量值得探讨 非血压依赖性效应非血压依赖
