1、骨纤维异常增殖症患者血清骨膜素水平与骨畸形进展的关系陈美玲，崔亚楠，胥倩（保定市第二医院骨科，河北 保定 ）摘要：目的骨纤维异常增殖症（，）是一种罕见的良性骨骼进行性疾病，常因“牧羊杖”畸形进展而复杂化。本研究旨在分析 患者血清骨膜素（，）水平与骨畸形进展的关系。方法 年月至 年月在保定市第二医院骨科共招募了 例 患者，其中男 例，女 例；年龄 岁，平均（）岁；例单骨型，例多骨型。分别于术前 和术后采集血清样本。另外纳入 例健康志愿者作为对照组，其中男 例，女 例；年龄 岁，平均（）岁，采集血清样本。采用夹心酶联免疫吸附试验检测两组血清 水平。应用单因素和多因素 回归分析来确定发生“牧羊杖”畸
2、形的危险因素。结果 组患者术前血清 水平显著高于对照组（）。在单因素分析中，年龄、病变部位、病变类型、“牧羊杖”骨畸形进展与术前血清 水平密切相关（）。经单因素和多因素分析，多骨型（：，：，）和术前血清 水平异常升高（：，：，）是发生“牧羊杖”骨畸形的独立危险因素（）。经整体分析，组患者术后血清 水平与术前相比明显降低（）。经亚组分析，发生骨畸形进展和无骨畸形进展的 患者血清 水平随时间变化趋势存在统计学差异（），发生骨畸形进展的患者术后血清 水平高于无骨畸形进展的 患者（）。结论血清 水平较高的多骨型 患者有明显的骨畸形进展趋势，监测血清 有助于预测“牧羊杖”骨畸形进展。关键词：骨纤维异常增
3、殖症；手术；血清骨膜素；“牧羊杖”畸形 ，（，）：（），（），（），（）（），（），（：，：，）（：，：，）（）（）（），（）基金项目：河北省中医药管理局科研计划项目（）陈美玲，崔亚楠，胥倩骨纤维异常增殖症患者血清骨膜素水平与骨畸形进展的关系实用骨科杂志，（）：，DOI:10.13795/ki.sgkz.2023.02.017 ：；骨纤维异常增殖症（，）是一种良性骨骼进行性疾病，临床上以出现三联征（骨纤维异常增殖、功能亢进性内分泌病和或咖啡斑）为主要特征，可引起骨痛、骨畸形（尤其是股骨的“牧羊杖”畸形）或病理性骨折。迄今为止，确定 患者的预后一直是一个巨大的挑战。众多研究已证实，现有的骨转换生
4、物标志物与 预后关系不明显。骨膜素（，）是一种细胞外间质蛋白，它已被证明在多种情况下参与了炎症失调导致的纤维化进展。此外，基础研究证实，在 患者的细胞中过度表达，并且在骨骼的病理纤维成分中也有发现。因此，可能参与了纤维组织膨胀性病变过程。本研究旨在分析血清 水平与“牧羊杖”骨畸形进展的关系，从而为寻找有效的生物标志物提供证据。资料与方法研究对象本研究为病例对照单中心研究，年月至 年月在保定市第二医院骨科共招募了 例 患者，其中男 例，女 例；年龄 岁，平均年龄（）岁。纳入标准：（）经术后组织学确认诊断为；（）临床和随访资料完整。排除标准：（）妊娠和其他已知可增加血清 水平的病史（如严重过敏性哮
5、喘、转移性癌或硬皮病）；（）剔除病例不完整、失访者。另外纳入 例健康志愿者作为对照组，男 例，女 例；年龄 岁，平均年龄（）岁。健康志愿者均体格检查数据正常，既往无骨折史或可能影响血清 水平的病史。对照组与 组在年龄、性别构成、体重指数方面基本一致（，见表）。本研究获得医院医学伦理委员会批准（），患者在签署知情同意书后入组。表两组一般资料比较组别性别 例（）男女年龄（岁）体重指数（）病变类型 例（）多骨型单骨型病变部位 例（）四肢中轴骨对照组 （）（）组 （）（）（）（）（）（）值 值 值 手术方法根据症状、骨折风险或进行性畸形，计划进行包括刮除和植骨在内的外科手术。四肢和中轴骨病变的患者，行
6、皮质骨开窗并刮出病变。刮除术后残留骨量较低的病灶采用自体骨移植、同种异体骨移植、人造骨移植、异种骨移植、骨水泥或联合骨移植来填补病灶内切除后的缺损。行内固定以恢复骨稳定，内固定术包括钢板和螺钉、动力髋螺钉、髓内钉、股骨近端防旋钉。所有术后患者允许有限负重约个月。实验室检查全部患者分别在术前 和术后取份血样，冷冻后进行血清学分析。使用夹心酶联免疫吸附试验监测血清 水平，试剂盒购自澳大利亚 公司，变异系数低于，结果用 表示。根据数字评分法（，）评估患者疼痛强度（分）。术后随访常规随访包括临床检查和肢体线片，前个月每个月次，前年每个月次，之后每年次。统计学方法采用 软件对数据进行统计学分析。连续、正
7、态分布的变量以（?）表示，用双样本独立或配对检验进行分析。非正态分布的变量以 （，）表示，使用 检验分析。分类变量以表示，进行检验。采用多元线性回归法确定与骨转换标志物密切相关的显著危险因素。应用单因素和多因素 回归分析来确定发生“牧羊杖”畸形的危险因素。为差异有统计学意义。结果血清 水平正常值范围分析为了确定血清 水平的正常值范围，针对对照组健康人群进行分析，对照组中血清 水平男性和女性比较，差异无统计学意义（）。年龄 岁时，血清 水平高于 岁（）；而年龄 岁与 岁血清 水平比较，差异无统计学意义（，见图）。按照 置信区间，年龄 岁人群血清 正常值范围为男性 和女性 ；年龄 岁人群血清 正常
8、值范围为男性 和女性 ；年龄 岁人群血清 正常值范围为男性 和女性 。血清 水平与临床特征的关系 组患者术前血清实用骨科杂志第 卷，第期，年月 水平为（），对照组术前血清 水平为（），组术前血清 水平显著高于对照组，差异有统计学意义（，）。在单因素分析中，年龄、病变部位、病变类型、“牧羊杖”骨畸形进展与术前血清 水平密切相关（）。岁儿童患者血清 水平明显高于青少年和成人患者（）。此外，患者术前血清 水平异常率为 （），统计分析显示血清 异常与多骨型 和“牧羊杖”骨畸形有关（见表）。手术对血清 水平的影响与术前相比，组患者术后血清 水平为（），较术前（）降低（，）。经亚组分析，发生骨畸形进展的
9、患者和无骨畸形进展的 患者术后血清 水平均低于术前（），且发生骨畸形进展的患者术后血清 水平亦高于无骨畸形进展的 患者（，见图）。随访期间未发生骨畸形进展的患者随访期间发生骨畸形进展的患者图对照组不同年龄段血清 水平变化图手术对血清 水平的影响表 患者术前血清 水平与基线临床特征的关系指标术前血清 水平（）基线值值值值术前血清 异常患者数（例）异常值值年龄 岁 岁 岁 性别 男 女 体重指数 病变部位 四肢 中轴骨 评分 分 分 随访期间复发 是 否 病理性骨折 是 否 病变类型 多骨型 单骨型 骨畸形进展 是 否 注：与 岁儿童患者相比，“牧羊杖”骨畸形进展的预测因素分析所有患者术后随访 年
10、，中位随访时间为（，）年。随访期间均未发生恶性转化。经单因素分析，年龄、病变类型、术前血清 水平与“牧羊杖”骨畸形有显著相关性（，见表）。经多因素 回归模型分析，多骨型（：，：，）和术前血清 水平异常升高（：，：，）是发生“牧羊杖”骨畸形的独立危险因素（）。表 患者“牧羊杖”畸形的危险因素分析指标畸形（例）正常（例）（）值总例数 年龄 岁 岁 （）岁 （）性别男 女 （）体重指数 （）病变部位四肢 中轴骨 （）病理性骨折是 否 （）病变类型多骨型 单骨型 （）术前血清 水平正常 异常升高 （）典型病例 岁男性患者，岁时诊断为。患者 岁时出现双侧髋关节隐匿性疼痛，随后逐渐出现行走困难、跛行、下蹲
11、困难，右侧疼痛感更甚，症状持续约个月。没有外伤史或任何体质症状。临床发现与双侧髋关节的髋内翻畸形一致。年月，患者 岁时经影像学检查诊断为双侧股骨近端出现严重的“牧羊杖”畸形，测量的颈轴角度右侧 ，左侧 （见图）。年月接受第次刮除病灶和行内固定术以纠正右股骨“牧羊杖”畸形，在股骨粗隆下水平进行横向闭合楔形截骨术，以实现轴与股骨近端对齐，并用 动力 螺钉和孔长侧板固定。校正后右侧颈轴角度为 （见图）。术后周复查，血清 水平由 下降至 ，但是仍高于正常范围值。随访 个月时，左侧出现髋关节疼痛，此时血清 水平再次升高至 ，线片示“牧羊杖”骨畸形严重进展（见图）。于是第次手术左侧股骨行内固定术（见图），
12、术后个月时观察到影响学愈合迹象，允许部分负重，个月时完全负重，活动不受限制，随访至今无纤维发育不良或畸形病变复发的迹象（见图）。图术前线片示双侧股骨近端出现严重的“牧羊杖”畸形图第次术后线片示右侧颈轴角度为 图随访 个月线片示“牧羊杖”骨畸形出现进展图第次术后线片示左侧颈轴角度 实用骨科杂志第 卷，第期，年月 术后个月术后年 术后年图第次术后影像学随访无复发迹象讨论 是一种罕见的骨病，其特征是正常的髓内骨被纤维骨组织所取代。据报道，该病是由编码 蛋白亚基的激活 鸟 嘌 呤 核 苷 酸 结 合 蛋 白刺 激 活 性 多 肽（，）基因突变引起的。的突变使腺苷酸环化酶持续活跃，并使环磷酸腺苷活性增加
13、，导致骨祖细胞功能亢进和成骨细胞异常。到目前为止，与 患者的预后密切相关的因素一直存在争议。一些观点认为，该畸形明显影响成人或儿童的预后，纤维发育不良的进行性内翻性“牧羊杖”骨畸形与肢体缩短、跛行、偶尔慢性疲劳骨折和残疾有关。本研究中 患者血清 水平明显高于对照组健康人群，尤其是多骨型 患者和四肢病变者；且术前血清 水平异常升高也是发生“牧羊杖”骨畸形的独立危险因素。在健康人群中，已被证明在生理上参与损伤后的组织修复（例如心力衰竭 和骨折）和纤维性或炎症性疾病（例如硬皮病 或严重过敏性哮喘）。持续性上调可促使受损组织对反复刺激产生反应，进而促进纤维化进程，导致异常组织重建。然而迄今为止，还没有
14、学者通过临床证据说明 与 进展的关系，尽管已有基础研究证实 参与了该病相关的分子机制。在骨折病例中，突变的成骨细胞产生的 增多是由于基因本身异常引起的，例如 已被证明与骨质疏松性骨折风险有关。但在 患者中的机制可能不同，这可能与该病的病理生理学特点有关，最终可能会对骨强度和骨折修复产生负面影响。本研究中有无病理性骨折的患者血清 水平比较差异无统计学意义，但是由于病例偏少，因此很难评估血清 水平升高是否会受到骨折的影响。此外，已被证明在骨吸收过程中被组织沉积降解，多数患者接受手术后，血清 水平会显著降低，这可能是手术后疾病的病变基础有所改善的原因。此外，青少年由于生长迅速，其 水平高于成人，但是
15、男性和女性之间差异无统计学意义。在评估不同年龄段患者 水平时，必须考虑到这些差异，但是年龄与 的关系是与正常的生理骨代谢有关，与疾病本身无关。目前的研究结果表明，术前血清 水平与病变类型和“牧羊杖”畸形密切相关，可以通过监测血清 水平来筛查骨畸形进展。虽然队列中没有发生 的恶性转化，但在既往研究中，其恶性转化为骨肉瘤，因此需进行密切随访。此外由于复发患者数量有限，水平是否与局部复发相关尚不清楚。病理性骨折是 最常见的临床问题之一。患者发生骨折的危险因素尚不清楚。等 报道，与单骨型 患者相比，代谢异常患者发生首次骨折的年龄更早。病理性骨折的风险因代谢紊乱而加重，如伴有代谢功能紊乱和功能亢进性内分
16、泌病和或磷尿。等 报道 的股骨畸形在诊断后年内转变为更严重的畸形，而 的患者或者进展为更严重的畸形，或者接受截骨术。在本研究中，病理性骨折的发生与术前血清 水平无统计学差异。因此，应该更多地关注严重的“牧羊杖”畸形，降低病理性骨折的发生。综上所述，血清 水平较高的多骨型 患者有明显的骨畸形进展趋势，监测血清 水平可为预测“牧羊杖”骨畸形进展提供有用信息。然而本研究也有局限性，首先病例数量有限，不能准确分析局部复发与 之间的关系；其次，未评估其他骨转换指标，其关系尚且不明。因此，针对该项课题的工作还将继续推进。参考文献：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会成骨不全症临床诊疗指南 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，（）：李绍平，周建伟，潘奕欣，等 骨纤维异常增殖症手术治疗植入物的应用 国际骨科学杂志，（）：姜海，王磊，李晓博，等弹性髓内钉内固定治疗儿童股骨干骨折临床疗效观察实用骨科杂志，（）：，（）：，（）：邢文，张莹，丁丁，等老年冠心病并心力衰竭患者血清 蛋白与心脏重构的相关性皖南医学院学报，（）：李江华，李新梅，陈磊，等血清骨膜素水平与老年髋部骨折
