1、Journey of innovation:新型基础胰岛素类似物的研发进展 理想的基础胰岛素类似物研发策略 德谷胰岛素的延长作用机制 德谷胰岛素的PK/PD特点 德谷胰岛素临床研究拔萃 内容 理想的胰岛素作用曲线 模拟生理性胰岛素分泌模式 图片为示意图 当前胰岛素类似物的作用曲线 胰岛素制剂的理想作用曲线 速效胰岛素 超速效胰岛素 基础胰岛素 基础胰岛素 预混胰岛素 餐时-基础胰岛素 进展 时间 第一种诺和诺德胰岛素诞生 1923 分离胰岛素Banting&Best 1922 1973 单组份动物胰岛素制剂(超高纯)现代胰岛素 门冬胰岛素 地特胰岛素 甘精胰岛素 双时相门冬胰岛素 1990s
2、新一代胰岛素制剂 德谷胰岛素 德谷门冬双胰岛素 胰岛素/GLP-1 现在/丌久以后 1980s 重组人胰岛素 人们从未停止对理想胰岛素的追求 未来制剂 超速效餐时胰岛素 口服胰岛素/GLP-1 葡萄糖依赖制剂？未来 超长作用时间:在所有患者中都可以通过一天一次注射达到良好控制 平坦药代动力学曲线:在相似的血糖控制下，更少的低血糖风险 更低血糖变异性:更少的低血糖波谷和高血糖波峰，以及降糖效果的可预测性 理想的基础胰岛素类似物研发的主要目的 Heise T,Mathieu C.Diabetes Obes Metab 2017 Jan;19(1):3-12.理想的基础胰岛素类似物研发策略 德谷胰岛
3、素的延长作用机制 德谷胰岛素的PK/PD特点 德谷胰岛素临床研究拔萃 内容 NHOOHONHOOHOL-Glu DesB30 insulin 谷氨酸连接子 DesB30 T Des(B30)LysB29(-Glu N-hexadecandioyl)human insulin s s s s A1 B1 A21 s s T Y G E E C Y C C N L Q L S I S Q V I N C P T Y Y F F F G G G R E E C C V L L A V L H S L H Q N V K NHOOHONHOHexadecandioyl 脂肪酸侧链 新型基础胰岛素类似物
4、：德谷胰岛素 设计原理，丌只是改变序列 Jonassen I,et al.Pharm Res 2012;29:2104-14.Jonassen I,et al.Pharm Res 2012;29:2104-14.德谷胰岛素通过注射装置注入皮下组织 苯酚;锌离子 Jonassen I,et al.Pharm Res 2012;29:2104-14.脂肪二酸侧链 单体 在胰岛素制剂中，存在苯酚和锌时德谷胰岛素以双六聚体形式存在 苯酚;锌离子 Jonassen et al.Pharm Res 2012;29:210414 注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双
5、六聚体 苯酚;锌离子 注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体 苯酚;锌离子 Jonassen I,et al.Pharm Res 2012;29:2104-14.Jonassen et al.Pharm Res 2012;29:210414 多个双六聚体通过侧链相互结合，形成多六聚体长链，这是其主要的延长作用机制 Jonassen I,et al.Pharm Res 2012;29(8):2104-14.锌离子 不白蛋白结合，是德谷胰岛素次要的延长作用机制，占全部延长作用机制的20%。Jonassen et al.Pharm Res 2012;29
6、:210414 随着锌离子缓慢弥散，从多六聚体长链的末端释放出 德谷胰岛素单体，并吸收入血 锌离子 Jonassen I,et al.Pharm Res 2012;29:2104-14.可溶的德谷胰岛素多六聚体 体内(猪，皮下注射)A.甘精胰岛素沉淀 B.NPH 结晶 A B 体内(猪，皮下注射)体外(试管)可溶的德谷胰岛素多六聚体 Steensgaard et al.Biochemistry 2013;52(2):295-309 Seested et al.Diabetes 2012;61(Suppl.1):A250 Insulin glargine image:NN data on fil
7、e Kurtzhals et al.Diabetes 2011;60(Suppl.1):LB12;电子显微镜下观察到德谷胰岛素多六聚体 理想的基础胰岛素类似物研发策略 德谷胰岛素的延长作用机制 德谷胰岛素的PK/PD特点 半衰期 稳态 作用时间 日内降糖效果分布 日间血糖变异性 德谷胰岛素临床研究拔萃 内容 德谷胰岛素的半衰期约25小时，是甘精胰岛素的2倍 Heise T,et al.Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201 Heise T,et al.Diabetes Obes Metab 2012;14:94450 T1DM 德谷胰岛素
8、甘精胰岛素 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 半衰期(小时)25.9 27.0 23.6 11.5 12.9 11.9 平均半衰期 25.4 12.1 T2DM 德谷胰岛素 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 半衰期(小时)24.6 24.4 26.8 平均半衰期 25.1 一项入组66例 T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点。两种胰岛素分别每天一次给药0.4，0.6或0.8U/kg，分别注射8天。一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉
9、对照研究，为期共12天。研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。稳态 半衰期 作用时间 日内降糖效果分布 日间血糖变异性 Heise T,et al.J Diabetes 2016 Jan;8(1):132-8 在临床试验中，一天一次德谷胰岛素23天达到临床稳态：此前，其浓度逐步累积到所需浓度，此后，浓度基本维持丌变 稳态 半衰期 作用时间 日内降糖效果分布 日间血糖变异性 IDeg,德谷胰岛素 5 U 第第1天天 10 U 9 U 7.5 U 5 U 7.5 U 9 U 10 U 10 U 15 U 17.5 U 19 U 20 U 10 U 10 U 第第5天天 第第4天天 第第3天天
10、第第2天天 10 U 50 50%50 50%50 50%50 50%50 50%10 U 10 U 10 U 10 U Heise T,et al.Endocr Pract 2014;20:7583 每天注射胰岛素量 上次注射 遗留胰岛素量(t1/224 h)吸收入血胰岛素量 储库胰岛素 循环中胰岛素 注射胰岛素 24小时内 胰岛素最大量 达到稳态前，德谷胰岛素的累积是发挥作用所必须的，达到稳态后，储库剂量改变，而循环内剂量稳定 丌同剂量的德谷胰岛素达到丌同浓度的稳态，浓度随剂量的增加等比例上升 Heise T,et al.Expert Opin Drug Metab Toxicol 201
11、5;11:1193201 德谷胰岛素血清浓度 注射时间（小时）德谷胰岛素 0.8U/kg 德谷胰岛素 0.6U/kg 德谷胰岛素 0.4U/kg 同样给药间隔，半衰期长的药物波峰/波谷波动小 半衰期为12.5h和25小时药物同样一天一次给药，多天药物浓度变化示意图：由图可见，半衰期25小时药物一天一次波峰/波谷波动较小。半衰期12.5小时 半衰期25小时 血清药物浓度（%最大值）注射天数 注射天数 Heise T,et al.Endocr Pract 2014;20:7583 稳态时，德谷胰岛素的作用持续时间超过42小时 66例T1DM患者，每天一次给药德谷胰岛素（0.6 U/kg）8天，42
12、小时正糖钳夹试验，平均和个体血糖水平 02.85.68.411.206121824303642血糖水平血糖水平(mmol/L)时间时间(小时小时)个体曲线 平均水平 Kurtzhals et al.Diabetes 2011;60(Suppl.1):LB12;Haahr H,Heise T.Clin Pharmacokinet 2014;53:787800.稳态 半衰期 作用时间 日内降糖效果分布 日间血糖变异性 Heise T,et al.Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201 Heise T,et al.Diabetes Obes Me
13、tab 2012;14:94450 在T1DM和T2DM患者中，德谷胰岛素时间-作用曲线平坦稳定 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 注射后时间(小时)0 1 2 3 4 5 6 GIR(mg/kg/min)T1DM患者1 0.8 U/kg 0.6 U/kg 0.4 U/kg 01234504812162024GIR(mg/kg/min)注射后时间(小时)T2DM患者2 1.一项入组66例T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点,德谷胰岛素剂量0.4 U/kg;2.一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段
14、交叉对照研究，为期共12天。研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。GIR,葡萄糖输注率 作用时间 日内降糖效果分布 日间血糖变异性 稳态 半衰期 T1DM和T2DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均(50：50分布)AUCGIR,0-12h,SS/AUCGIR,SS(%)T1DM T2DM 剂量 德谷胰岛素 甘精胰岛素 德谷胰岛素 0.4 U/kg 51 60 48.9 0.6 U/kg 51 59 53.0 0.8 U/kg 49 58 50.4 AUC,曲线下面积;GIR,葡萄糖输注率;ss，稳态；AUCGIR,SS 稳态时24小时给药间隔葡萄糖输注率的曲线下面积 Heis
15、e T,et al.Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201 Heise T,et al.Diabetes Obes Metab 2012;14:94450 作用时间 日内降糖效果分布 日间血糖变异性 稳态 半衰期 23 28 26 23 051015202530350-66-1212-1818-24时间间隔（小时）31 29 23 17 051015202530350-66-1212-1818-24时间间隔（小时）T1DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均(25：25：25：25分布)AUC,曲线下面积;GIR,葡萄糖输注率 德
16、谷胰岛素 0.4U/kg 甘精胰岛素 0.4U/kg 占全天AUCGIR的比例(%)占全天AUCGIR的比例(%)Heise T,et al.Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201 作用时间 日内降糖效果分布 日间血糖变异性 稳态 半衰期 27.4 26.8 24.2 21.5 26.3 26.2 19.8 22.7 23.9 31.3 24.3 25.8 05101520253035IDeg 0.4 U/kgIDeg 0.6 U/kgIDeg 0.8 U/kg0-6 6-12 12-18 18-24 0-6 6-12 12-18 18-24 0-6 6-12 12-18 18-24 占全天AUCGIR的比例(%)T2DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布平均(25：25：25：25分布)德谷胰岛素 0.4U/kg 德谷胰岛素 0.6U/kg 德谷胰岛素 0.8U/kg Heise T,et al.Diabetes Obes Metab 2012;14:94450 作用时间 日内降糖效果分布 日间血糖变异性 稳态 半衰期 时间间
