1、无症状高尿酸血症合并心血管疾 病诊治建议专家共识 北京大学人民医院 孙宁玲孙宁玲 前言前言 HUA常与传统的代谢性心血管危险因素高血压、高脂血症、2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗等伴发，因此长期以来HUA仅仅被认为是代谢异常的一种标记。近20年来10多个前瞻性大规模临床研究，约10万例以上的观察对象，采用多因素回归分析证实HUA是心血管疾病的独立危险因素 前言前言 2002年日本痛风核酸代谢协会在全球第一个提出，对无症状HUA应根据心血管危险因素给予分层治疗建议 我国存在着大量合并多种心血管危险因素或缺血性心脏病的HUA患者，无症状高尿酸血症是否有治疗的必要性，治疗标准如何确定，是目前有待解决的问
2、题 为此，中国医师协会心血管内科医师分会组织相关领域专家就HUA和心血管疾病的关系以及治疗的必要性进行广泛讨论，最终达成无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识。共识内容共识内容 高尿酸血症的流行病学 尿酸的代谢 高尿酸血症的诱发因素 高尿酸血症的诊断 高尿酸血症与心血管危险因素及疾病 无症状高尿酸血症药物治疗相关临床研究 无症状高尿酸血症的治疗建议 一、HUA的流行病学 80和90年代我国部分地区HUA的流行病学数据显示，10年期间我国HUA的患病率增加近10倍。目前我国约有HUA者1.2亿，（约占总人口的10%），高发年龄男性为50-59岁，女性于绝经后，5%-12%的高尿酸血症
3、患者会发展为痛风。高尿酸血症患病率变化趋势高尿酸血症患病率变化趋势 1.41.41.31.314.214.27.17.117.717.710.810.80 05 5101015152020男性男性女性女性198019801997199719991999（患病率（患病率%）方圻等：中华内科杂志方圻等：中华内科杂志1999,22：434 杜蕙等：中华风湿病学杂志杜蕙等：中华风湿病学杂志 1998；2（2）我国心血管危险因素人群中HUA的患病率 男性和女性患病率分别为20.58%和30.55%。HUA合并3种以上危险因素（肥胖、高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症）的比例男性和女
4、性分别高达76.92%和67.64%。首都医科大学学报，2005，26（4）：520-524 二、尿酸的代谢二、尿酸的代谢 外源性尿酸外源性尿酸 肾脏排泄肾脏排泄600mg/日日 内源性尿酸内源性尿酸 80%20%每天产生每天产生750mg 尿酸池尿酸池(1200mg)(1200mg)肠内分解肠内分解200mg/日日 进入尿酸进入尿酸池 60%参与代谢参与代谢（每天排泄约每天排泄约5001000mg)2/3 1/3 凡是影响血尿酸生成和（或）凡是影响血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加 分泌分泌50%重吸收重吸收98100%612%4044%重
5、吸收重吸收 少量重少量重吸收吸收 少量重少量重吸收吸收 堆积后堆积后可致肾可致肾结石结石 尿酸在肾脏内滤过及尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程重吸收过程 尿酸经小球滤过后尿酸经小球滤过后，9898%在近端肾小管在近端肾小管S S1 1段主动重吸收段主动重吸收，5050%在在 S S2 2 段 分 泌段 分 泌，4040%-4444%在在S S3 3段分泌后重段分泌后重吸收吸收。三、HUA的诱发因素 人群因素：人群因素：随年龄年龄增加、男性男性、肥胖、一级亲属中有一级亲属中有HUA史史、受教育程度高、静坐的生活方式和社会地位高的人群易发生HUA。饮食因素：饮食因素：进食高嘌呤食物高嘌呤食物如肉类、海鲜
6、、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）以及体育锻炼均可使血尿酸增加。疾病因素：疾病因素：HUA多与高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病伴发 药物因素：药物因素：某些药物长时间应用可导致血尿酸增高，如小小剂量阿司匹林，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂剂量阿司匹林，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂、胰岛素胰岛素、糖皮糖皮质激素、质激素、钙离子拮抗剂和受体阻滞剂等都阻止尿酸排泄。四.高尿酸血症（Hyperuricemia,HUA）的诊断标准 正常血尿酸浓度正常血尿酸浓度 男男性性 150150-350 350 umolumolL L 女女性性 100100-300 300 umolumolL L 高尿酸血症高尿
7、酸血症 男420umol/l(7mg/dl)女357umol/l(6mg/dl)正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平.HUA分型诊断 尿酸排泄尿酸排泄 尿酸清除率尿酸清除率 尿酸排泄不良尿酸排泄不良型型 0.48mg/kg/h 6.2ml/min 尿酸生成过多尿酸生成过多型型 0.51mg/kg/h 398umo/l者远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比280umo/l者增加78%提示长期HUA可导致糖耐量异常和糖尿病发病 Euor J Epidem 2003,18:523-530;临床内科杂志，2005，22：797-799 HUA与胰岛素抵抗与胰岛素抵抗 Helena Vuori
8、nen-Markkola等人的临床研究显示，血尿酸浓度血尿酸浓度(182-568 mol/L)与胰岛素的敏感性及血与胰岛素的敏感性及血浆甘油三酯明显相关浆甘油三酯明显相关。(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994,25-29)HUA与胰岛素抵抗与胰岛素抵抗 多元回归分析表明：胰岛素敏感性和血浆甘油三酯与血尿酸浓度独立相关独立相关。血尿酸水平越高，胰岛素抵抗血尿酸水平越高，胰岛素抵抗越越明显。明显。血尿酸水平越高，甘油三酯也越高。血尿酸水平越高，甘油三酯也越高。高尿酸血症可以作为胰岛素抵抗的一个简高尿酸血症可以作为胰岛素抵抗的一个简单标记物。单标记物。(J.Cl
9、in.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994,25-29)血尿酸水平与胰岛素抵抗指数血尿酸水平与胰岛素抵抗指数（Homa-IR）正相关）正相关 国内痛风高尿酸血症患者临床研究表明：以血尿酸为因变量进行多元逐步回归分析显示：血尿酸与男性、胰岛素抵抗指数Homa-IR、体重指数BMI、胆固醇、甘油三脂等呈正相关。组别组别 年龄年龄（岁）（岁）血尿酸血尿酸C/umol.L-1 BMI FBG C/umol.L-1 胆固醇胆固醇 C/umol.L-1 甘油三脂甘油三脂 C/umol.L-1 对照组对照组 N=72 56.0 13.7 289.2 64.3 24.58 3.48 4.
10、58 0.79 5.01 1.05 1.40 0.81 病例组病例组 N=72 58.51 3.7 461.8 52.7*26.72 4.04*5.89 1.62*25.85 0.97*2.24 0.96*（t=2.07-13.01,p 0.05,0.01）,Homa-IR=FINS*BFG/22.5 青岛大学医学院学报，2004，40(3)HUA患者存在明显患者存在明显IR 组别组别 空腹空腹 胰岛素胰岛素 Z/mU.L-1 空腹空腹C-肽肽 Z/mU.L-1 胰岛素峰胰岛素峰值值 Z/mU.L-1 C-肽峰肽峰值值 Z/mU.L-1 Homa-IR 胰岛素分泌胰岛素分泌曲线斜率曲线斜率 C
11、-肽分肽分泌曲线泌曲线斜率斜率 对照组 N=72 7.42 5.44 0.39 0.18 72.74 30.43 1.26 0.63 1.780.6 0.51 0.13 0.25 0.09 病例组病例组 N=72 16.83 5.17*0.72 0.33*92.95 29.91*1.6 0.55*3.070.8*0.36 0.10*0.21 0.08*高尿酸血症组空腹胰岛素、空腹C-肽、Homa-IR明显升高（p0.01）。并存在明显高胰岛素血症。（t=2.82-10.95,p0.01）青岛大学医学院学报，2004，40(3)IR引发高尿酸血症的机理引发高尿酸血症的机理 在IR状态下，糖酵解过
12、程的中间产物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸转移，导致血尿酸生成增加血尿酸生成增加。IR可增加肝脏脂肪合成，导致嘌呤代谢紊乱，血尿酸增高。高水平胰岛素及胰岛素前体物刺激肾小管Na+-H+交换，增加H+排泌的同时，使尿酸重吸收增加尿酸重吸收增加。内脏脂肪增加使肝脏门脉系统游离脂肪酸增多，通过NADP-NADPH介导的合成系统亢进合成系统亢进，导致三酰甘油的合成增加和血尿酸增加。同时，游离脂肪酸在的异位沉积也导致IR。青岛大学医学院学报，2004，40(3);Diabetites,2006,55(11):3536-3638;中国糖尿病杂志，16（5）：275-277 老年老年HUA与糖尿病前期与糖尿
13、病前期PDM 国内HUA合并PDM的老年患者与正常血尿酸的老年PDM患者，对照性研究显示：血尿酸水平与空腹血糖FPG、空腹胰岛素FNS、HOMA-IR正相关，血尿酸水平与胰岛素敏感指数ISI呈负相关。中国全科医学，2009，1，20-21 老年老年HUA与糖尿病前期与糖尿病前期PDM 组别组别 例数例数 血尿酸血尿酸（umolL）FPG（mmol/L）2hPG（mmol/L）FNS(mU/L)HOMA-IR ISI HUA-IFG组 42 497 81 6.8 0.4 6.8 0.7 14.9 0.8 4.1 1.1-3.2 0.6 CG-IFG组 36 342 48 6.3 0.3 6.4
14、0.8 12.7 0.7 3.5 1.0-2.8 0.3 t值 p值 1.88 0.05 1.24 0.05 1.85 0.05 1.79 0.05 空腹血糖受损IFG的亚组分析显示，合并HUA组的空腹胰岛素FNS、HOMA-IR明显高于尿酸正常组 中国全科医学，2009，1，20-21 老年老年HUA与糖尿病前期与糖尿病前期PDM 糖耐量异常IGT的亚组分析显示，合并HUA组的2h空腹血糖2hPG明显高于尿酸正常组 组别组别 例数例数 血尿酸血尿酸（umolL）FPG（mmol/L）2hPG（mmol/L）FNS(mU/L)HOMA-IR ISI HUA-IGT组 32 468 76 5.1
15、 0.5 9.1 1.1 12.6 0.5 2.7 1.1-3.0 0.5 CG-IGT组 20 314 54 5.1 0.4 8.1 0.6 12.5 0.6 2.8 1.0-2.9 0.5 t值 p值 1.93 0.05 1.87 0.05 1.61 0.05 1.48 0.05 中国全科医学，2009，1，20-21 HUA与糖尿病与糖尿病 II型糖尿病合并HUA，发生率约占25%。国内外研究显示，HUA可损伤胰腺细胞功能，加重可损伤胰腺细胞功能，加重胰岛素抵抗状态胰岛素抵抗状态，导致糖耐量异常和糖尿病发病。，导致糖耐量异常和糖尿病发病。韩国和日本两项前瞻性临床研究证实HUA对血糖代谢的
16、影响共入选2951例中年HUA患者，随访6-7年 发现基线血尿酸水平398umo/l者 远期糖耐量异常远期糖耐量异常和II型糖尿病的发病危险型糖尿病的发病危险 比280umo/l者 增加78%Euor J Epidem 2003,18:523-530;临床内科杂志，2005，22：797-799 HUA与高甘油三酯血症 我国赵冬等随机抽取北京市自然人群1239例35-64岁个体，探讨血尿酸和甘油三酯的关系，发现血尿酸水平与甘油三酯独立相关，独立于年龄、肥胖、饮酒和胰岛素抵抗等因素。目前有一项关于尿酸和甘油三酯关系的前瞻性队列研究，由日本Nakanishi等完成，该研究对1445名年龄在30-55岁的尿酸正常的男性随访8年，发现基础甘油三酯是独立于体重指数、年龄、血压、总胆固醇、饮酒、服用降压药物、糖尿病和肾病等因素的HUA独立预测因素。中华内科杂志，2005，44（9）：664-667 Int J Epedemiol,1999,28:888-893 HUA与代谢综合征 代谢综合征患者中70%同时合并HUA，因此提出代谢综合症概念的Reaven教授提出将HUA纳入代谢综合征。我国一项16
