1、1 仿制药有关物质研究仿制药有关物质研究 的常见问题分析的常见问题分析 罗金文罗金文 浙江省食品药品检验所浙江省食品药品检验所 2 主要内容主要内容 一、前言一、前言 二、有关物质检查研究的基本要求二、有关物质检查研究的基本要求 三、审评中发现的主要问题三、审评中发现的主要问题 四、小结四、小结 3 一、前一、前 言言 仿制药（仿制药（generic medicinesgeneric medicines）应与原研产品）应与原研产品（innovative medicinesinnovative medicines）质量一致、临床可）质量一致、临床可替代。替代。仿制药是仿仿制药是仿“产品产品”而不
2、是仿而不是仿“标准标准”。仿制药质量研究的要点：仿制药质量研究的要点：研究项目的全面性研究项目的全面性 检测方法的科学性、可行性检测方法的科学性、可行性 限度的合理性限度的合理性 4 质量研究主要问题分布质量研究主要问题分布 （对（对20002000个品种的统计）个品种的统计）溶出度溶出度（6.15）有关物质有关物质（55.3）抗氧剂抗氧剂（6.65）有机溶剂残留有机溶剂残留（2.1）含量测定含量测定（15.95）其他其他（13.85）5 二、有关物质检查研究的二、有关物质检查研究的 基本要求基本要求 6 相关技术指导原则相关技术指导原则 化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指
3、导原则 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 已有国家标准化学药品研究技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则（修订中修订中）ANDAsANDAs：ImpuritiesImpurities inin DrugDrug SubstancesSubstances，FDAFDA ANDAsANDAs：ImpuritiesImpurities inin DrugDrug ProductsProducts，FDAFDA Q Q2 2A A TextText onon ValidationValidation ofof AnalyticalAnalyti
4、cal ProceduresProcedures Q Q2 2B B ValidationValidation ofof AnalyticalAnalytical ProceduresProcedures：MethodologyMethodology Q Q3 3A A （R R）ImpuritiesImpurities inin NewNew DrugDrug SubstancesSubstances Q Q3 3B B （R R）ImpuritiesImpurities inin NewNew DrugDrug ProductsProducts 7 有关物质检查研究的原则性要求有关物质检查
5、研究的原则性要求 建立合适的分析方法建立合适的分析方法 进行充分的方法验证进行充分的方法验证 确定合理的限度要求确定合理的限度要求 化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则等等 8 毒理研究毒理研究 杂质杂质 控制控制 限度确定限度确定 数据积累数据积累和分析和分析 临床试验临床试验 分析方法的建立与验证分析方法的建立与验证 杂质研究的金字塔杂质研究的金字塔 9 有关物质检查研究的基本思路有关物质检查研究的基本思路 分析杂质谱：可能的杂质分析杂质谱：可能的杂质 原料药生产过程中可能引入的工艺杂质原料药生产过程中可能引入的工艺杂质 原料药贮存过程中可能产生的降解产物原料药贮存
6、过程中可能产生的降解产物 制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物 建立检查方法：基础和经验建立检查方法：基础和经验 明确杂质检查的目标（基于杂质谱分析）明确杂质检查的目标（基于杂质谱分析）了解常用方法（例如了解常用方法（例如HPLCHPLC、TLCTLC、GCGC、CECE等）的特点等）的特点 了解杂质和药物的特性了解杂质和药物的特性 10 进行充分的方法验证：定量试验和限度试验进行充分的方法验证：定量试验和限度试验 定量试验关注准确度、精密度、专属性、定量限、定量试验关注准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围、耐用性线性、范围、耐用性 限度试验关注专
7、属性、检测限、耐用性限度试验关注专属性、检测限、耐用性 确定杂质限度：核心是杂质的安全性确定杂质限度：核心是杂质的安全性 相关技术指导原则的要求（决策树）相关技术指导原则的要求（决策树）被仿制药的质量标准、杂质种类和水平被仿制药的质量标准、杂质种类和水平 论证杂质安全性的相关文献资料论证杂质安全性的相关文献资料 11 http:/www.fda.gov/cder/guidance/index.htm 12 ANDAs：Impurities in Drug Substances ANDAs：Impurities in Drug Products 13 三、审评中发现的主要问题三、审评中发现的主要
8、问题（案例分析）（案例分析）14 有关物质检查研究中存在的主要问题有关物质检查研究中存在的主要问题 未进行有关物质未进行有关物质（包括异构体检查包括异构体检查、内酰胺抗生素内酰胺抗生素聚合物聚合物）检查研检查研究究 所用方法不可行所用方法不可行，不能有效检出药品中存在的杂质；或未进行充分的不能有效检出药品中存在的杂质；或未进行充分的检查方法比较检查方法比较、优选和验证研究优选和验证研究，提供的研究资料不能证明方法的可提供的研究资料不能证明方法的可行性行性 忽视方法的系统适用性试验忽视方法的系统适用性试验，检测时色谱条件控制等存在问题检测时色谱条件控制等存在问题，导致导致试验数据不可靠试验数据不
9、可靠 研究结果显示杂质水平高于已上市产品研究结果显示杂质水平高于已上市产品，药品质量不符合已上市同品药品质量不符合已上市同品种质量标准的规定种质量标准的规定 杂质限度的确定缺乏充分依据杂质限度的确定缺乏充分依据，忽视杂质的归属和安全性论证忽视杂质的归属和安全性论证 其他问题其他问题，例如未提供有关物质检查方法学研究图谱等例如未提供有关物质检查方法学研究图谱等 15 问题一：未根据药品特点开展问题一：未根据药品特点开展 有关物质检查研究有关物质检查研究 16 化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则 杂质研究是药品研发的一项重要内容杂质研究是药品研发的一项重要内容。由于药品在
10、临床使用中产生的不良反应除了与药品由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质有时与药品中存在的杂质也有很大关系也有很大关系。规范地进行杂质的研究规范地进行杂质的研究，并将其控并将其控制在一个安全制在一个安全、合理的限度范围之内合理的限度范围之内，将直接关系将直接关系到上市药品的质量及安全性到上市药品的质量及安全性。17 有关物质：即有机杂质有关物质：即有机杂质，包括工艺中引入的包括工艺中引入的杂质和降解产物杂质和降解产物，化学结构一般与活性成份化学结构一般与活性成份类似或具渊源关系类似或具渊源关系。手性化合物在生产或贮存过程中可
11、能产手性化合物在生产或贮存过程中可能产生的异构体生的异构体，头孢类抗生素在生产或贮存过头孢类抗生素在生产或贮存过程可能发生聚合而产生的多聚物等也应参照程可能发生聚合而产生的多聚物等也应参照杂质研究技术指导原则的要求进行相应研究杂质研究技术指导原则的要求进行相应研究。18 原料药为有机化合物时原料药为有机化合物时，应考虑对原料药和制剂开应考虑对原料药和制剂开展有关物质检查研究展有关物质检查研究，并视质量考察和稳定性研究并视质量考察和稳定性研究结果决定是否订入质量标准结果决定是否订入质量标准 提出豁免有关物质检查研究应有充分理由提出豁免有关物质检查研究应有充分理由 上市产品质量标准中未收载有关物质
12、检查上市产品质量标准中未收载有关物质检查 没有合适方法用于有关物质检查（？）没有合适方法用于有关物质检查（？）充分的文献充分的文献/试验数据支持，结合科学推论试验数据支持，结合科学推论 19 案例分析案例分析1 1：布洛芬缓释胶囊：布洛芬缓释胶囊 CPCP：原料药采用：原料药采用TLCTLC法法，制剂均未规定有关物制剂均未规定有关物质检查质检查 USPUSP、BPBP：原料药：原料药、片剂片剂、口服混悬液均采用口服混悬液均采用HPLCHPLC法检查有关物质法检查有关物质（USPUSP制剂制剂、BPBP口服混悬口服混悬液主要针对液主要针对4 4-isobutylacetophenoneisobu
13、tylacetophenone）未进行有关未进行有关 物质研究？物质研究？20 案例分析案例分析2 2：复方硫酸新霉素滴眼液：复方硫酸新霉素滴眼液 采用自建采用自建TLCTLC法对硫酸新霉素有关物质检查进法对硫酸新霉素有关物质检查进行了简单研究行了简单研究，即判定无合适方法用于本品有即判定无合适方法用于本品有关物质检查关物质检查 检索检索CPCP、BPBP、USPUSP等收载的硫酸新霉素等收载的硫酸新霉素、地塞地塞米松磷酸钠原料药米松磷酸钠原料药、相关制剂发现相关制剂发现，有成熟方有成熟方法可对硫酸新霉素已知杂质新霉胺法可对硫酸新霉素已知杂质新霉胺、新霉素新霉素C C以及地塞米松磷酸钠有关物质
14、进行检查以及地塞米松磷酸钠有关物质进行检查 主要成份：硫酸新霉素与地塞米松磷酸钠主要成份：硫酸新霉素与地塞米松磷酸钠 21 案例分析案例分析3 3：甘油磷酸钠注射液：甘油磷酸钠注射液 主要问题：未对有关物质进行研究主要问题：未对有关物质进行研究 结构分析：主要降解产物是甘油和游离磷酸盐结构分析：主要降解产物是甘油和游离磷酸盐 质量控制：原料药控制了甘油和游离磷酸盐；质量控制：原料药控制了甘油和游离磷酸盐；制剂控制了游离磷酸盐制剂控制了游离磷酸盐 安全性：甘油可作为注射用溶剂安全性：甘油可作为注射用溶剂，安全性较好安全性较好 22 问题二：分析方法选择不当，问题二：分析方法选择不当，未进行方法的
15、比较、优选研究，未进行方法的比较、优选研究，所用方法不能有效检出药品中的杂质所用方法不能有效检出药品中的杂质 23 化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则 分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准确性与准确性，因此因此，在进行杂质研究时首要问题是选在进行杂质研究时首要问题是选择合适的杂质分析方法择合适的杂质分析方法。应根据药物及杂质的理化性质应根据药物及杂质的理化性质、化学结构化学结构、杂质的杂质的控制要求等确定适宜的检测方法控制要求等确定适宜的检测方法。由于各种分析方由于各种分析方法均具有一定的局限性法均具有一定的局限
16、性，因此在进行杂质分析时因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证。24 应优先选择专属性应优先选择专属性、灵敏度更好的方法灵敏度更好的方法 新的分析技术在不断出现新的分析技术在不断出现，现有技术在不断改进现有技术在不断改进，当认为这些新当认为这些新技术能提供更进一步的质量保证或经过证明其合理性技术能提供更进一步的质量保证或经过证明其合理性，就应予以就应予以采用采用。ICHICH Q Q6 6A A 有多种方法可供选择时有多种方法可供选择时，应注意比较各种方法的优缺点应注意比较各种方法的优缺点，通过对通过对比各种方法对样品比各种方法对样品（以及影响因素以及影响因素/破坏试验样品破坏试验样品、原料药粗品原料药粗品等等）的检查结果的检查结果，优选专属性优选专属性、灵敏度更好的方法灵敏度更好的方法。充分考虑各种分离充分考虑各种分离、检测技术的工作原理和局限性检测技术的工作原理和局限性 充分考虑检测目标的理化性质、化学结构，例如，充分考虑检测目标的理化性质、化学结构，例如，杂质的极性、紫外吸收等杂质的极性、紫外吸收等 25 案例分
