1、止血药的合理应用 主要内容主要内容 一一.止血机制止血机制 二二.各类止血药及比较各类止血药及比较 三三.围手术期止血药使用注意事项围手术期止血药使用注意事项 一一.止血机制止血机制 止血药主要止血药主要作用于凝血过程作用于凝血过程。这个过程是。这个过程是复杂的“瀑布反应”，多种凝血因子共同复杂的“瀑布反应”，多种凝血因子共同参与，一个因子依赖另一个因子，组成多参与，一个因子依赖另一个因子，组成多蛋白催化复合物来完成。基本效应是大量蛋白催化复合物来完成。基本效应是大量-凝血酶及更大量的纤维蛋白生成，取代凝血酶及更大量的纤维蛋白生成，取代血小板血栓，使之更长久。血小板血栓，使之更长久。一一.止血
2、机制止血机制 主要的凝血因子有：主要的凝血因子有：（1）凝血系的酶原蛋白：包括接触激活的）凝血系的酶原蛋白：包括接触激活的F、F和维和维生素生素K依赖性的依赖性的F（凝血酶原）、（凝血酶原）、F、F、F；（2）促凝辅因子：包括）促凝辅因子：包括F，F，TF（组织因子）以及（组织因子）以及作为作为F载体的载体的vWF；（3）纤维蛋白凝块形成中的凝血因子（纤维蛋白原、）纤维蛋白凝块形成中的凝血因子（纤维蛋白原、F）：这些蛋白大部分都是以无活性前体形式存在于）：这些蛋白大部分都是以无活性前体形式存在于血液循环中，经激活才具有活性，习惯上在凝血因子代号血液循环中，经激活才具有活性，习惯上在凝血因子代号
3、右下角加个右下角加个a表示其“活化型”。表示其“活化型”。一一.止血机制止血机制 凝血酶原激活成为凝血酶，凝血酶是一种多功能凝血酶原激活成为凝血酶，凝血酶是一种多功能凝血因子，使纤维蛋白原从凝血因子，使纤维蛋白原从N段脱下四段小肽，段脱下四段小肽，即两个即两个A肽和两个肽和两个B肽，形成可溶性纤维蛋白单体。肽，形成可溶性纤维蛋白单体。凝血酶也能激活凝血酶也能激活F，Fa使纤维蛋白单体使纤维蛋白单体相互聚合，形成不溶性的交联纤维蛋白多聚体凝相互聚合，形成不溶性的交联纤维蛋白多聚体凝块。块。二.各类止血药及比较 1、促进凝血过程的止血药、促进凝血过程的止血药 凝血酶、蛇毒“类凝血酶（血凝酶）”、凝
4、血酶、蛇毒“类凝血酶（血凝酶）”、凝血酶原复合物凝血酶原复合物、维生素、维生素K 2、抗纤溶系统类药物、抗纤溶系统类药物 氨甲苯酸（止血芳酸）、氨甲环酸（止血环酸）氨甲苯酸（止血芳酸）、氨甲环酸（止血环酸）3、作用于血管的止血药、作用于血管的止血药 酚磺乙胺、卡洛磺酸钠、垂体后叶素酚磺乙胺、卡洛磺酸钠、垂体后叶素 4、其他类止血药、其他类止血药 云南白药、鱼精蛋白云南白药、鱼精蛋白 1 1、促进凝血过程的止血药、促进凝血过程的止血药 （1）凝血酶凝血酶（促进难溶性交联纤维蛋白多聚体产生）（促进难溶性交联纤维蛋白多聚体产生）是从猪是从猪、牛血提取精制而成的无菌冻干粉牛血提取精制而成的无菌冻干粉，
5、同人血中的凝同人血中的凝血酶具有相同作用血酶具有相同作用，局部止血速度快局部止血速度快。用于毛细血管用于毛细血管、小小血管及实质性脏器局部止血以及凝血机能障碍出血的局部血管及实质性脏器局部止血以及凝血机能障碍出血的局部止血止血。凝血酶仅可凝血酶仅可口服口服用于胃肠道出血或用于胃肠道出血或局部局部出血处涂布出血处涂布，严禁严禁注射给药注射给药，否则将引起器官否则将引起器官、血管栓塞等严重后果血管栓塞等严重后果。凝血凝血酶溶液应在临用时现配酶溶液应在临用时现配,以生理盐水为溶媒；凝血酶的止以生理盐水为溶媒；凝血酶的止血效果与其剂量血效果与其剂量、浓度成正相关浓度成正相关。（2）蛇毒）蛇毒“类凝血酶
6、（血凝酶）类凝血酶（血凝酶）”蛇毒“类凝血酶”制剂是目前临床使用最多最广蛇毒“类凝血酶”制剂是目前临床使用最多最广泛的止血药。泛的止血药。蛇毒“类凝血酶”是已在近百种的蛇毒中发现存蛇毒“类凝血酶”是已在近百种的蛇毒中发现存在的一类丝氨酸蛋白酶，只作用于特定的肽键，在的一类丝氨酸蛋白酶，只作用于特定的肽键，对底物专一性较强，可在凝血过程中发挥重要作对底物专一性较强，可在凝血过程中发挥重要作用，其结构和功能与人类凝血酶相似，故称“类用，其结构和功能与人类凝血酶相似，故称“类凝血酶”凝血酶”，也称蛇毒血凝酶。，也称蛇毒血凝酶。蛇毒血凝酶与凝血酶的比较蛇毒血凝酶与凝血酶的比较 可以全身应用和局部可以全
7、身应用和局部应用应用 蛇毒血凝酶蛇毒血凝酶 凝血酶凝血酶 作用机理作用机理 凝血因子凝血因子 凝血酶是凝血瀑布启动后由凝血酶原活化而成，作用于纤维蛋白原，生成纤维蛋白单体和其多聚体 同时活化凝血因子，纤维蛋白多聚体在凝血因子a作用下相互交联聚合成难溶性纤维蛋白丝，即完成纤维蛋白原的第二步水解 血凝酶可以降解纤维蛋白原，使其脱A肽生成纤维蛋白单体和其多聚体，完成纤维蛋白原的第一步水解 不活化凝血因子，不会造成正常血管内凝血（DIC）作用机理作用机理 凝血因子凝血因子 *注：注：DIC=DIC=栓塞栓塞+出血出血 凝血酶凝血酶只能局部应用只能局部应用，一旦入血将发生严重的一旦入血将发生严重的凝血，
8、导致凝血，导致DIC*DIC*目前市售的蛇毒血凝酶类止血药，虽然都以蛇毒血凝目前市售的蛇毒血凝酶类止血药，虽然都以蛇毒血凝酶为主要成份，但蛇毒来源和组份有较大差异。酶为主要成份，但蛇毒来源和组份有较大差异。商品名 来 源 活 性 组 份 分子量 氨基酸序列 苏灵 国产尖吻蝮蛇 尖吻蝮蛇血凝酶,单一组分的双肽链 29K 全序列测定 立芷雪 巴西矛头蝮蛇 1.巴曲酶，单一肽链 42K N末端已知 2.FXA，激活F，可序贯激活F 巴曲亭 巴西矛头蝮蛇 同上 42K N末端已知 邦亭 国产白眉蝮蛇 1.类凝血酶 35K N末端已知 2.类凝血激酶 目前市售蛇毒“类凝血酶”产品组份及氨基酸测序结果目前
9、市售蛇毒“类凝血酶”产品组份及氨基酸测序结果 由上表可知，不同来源的蛇毒血凝酶具有不同的分子量由上表可知，不同来源的蛇毒血凝酶具有不同的分子量组份，氨基酸测序也说明了这一点组份，氨基酸测序也说明了这一点 蛇毒蛇毒“类血凝酶类血凝酶”的药理作用的药理作用 可促进血管破损处血小板聚集并释放一系列凝血可促进血管破损处血小板聚集并释放一系列凝血因子和血小板因子因子和血小板因子3（PF3）。使凝血因子）。使凝血因子降解降解生成纤维蛋白生成纤维蛋白单体，进而交联聚合成难溶性纤单体，进而交联聚合成难溶性纤维蛋白，促使出血部位的血栓形成和止血。此类维蛋白，促使出血部位的血栓形成和止血。此类药在完整无损的血管内
10、无促进血小板聚集的作用。药在完整无损的血管内无促进血小板聚集的作用。不宜用于无纤维蛋白血症不宜用于无纤维蛋白血症 血液中缺乏血小板或某些凝血因子时，宜在补充血液中缺乏血小板或某些凝血因子时，宜在补充血小板、凝血因子或输注新鲜血液的基础上应用。血小板、凝血因子或输注新鲜血液的基础上应用。蛇毒蛇毒“类凝血酶类凝血酶”纯度纯度 蛇毒中成份复杂，含有可影响凝血和纤溶系统的蛇毒中成份复杂，含有可影响凝血和纤溶系统的复杂成份。因此，人被毒蛇咬伤后，能在咬伤部复杂成份。因此，人被毒蛇咬伤后，能在咬伤部位迅速止血但继发多脏器出血及位迅速止血但继发多脏器出血及DIC现象，所以现象，所以蛇毒血凝酶类止血药中“类凝
11、血酶”纯度对临床蛇毒血凝酶类止血药中“类凝血酶”纯度对临床使用安全性十分重要，分离和提纯工艺一直是瓶使用安全性十分重要，分离和提纯工艺一直是瓶颈。颈。第一代蛇毒血凝酶单肽链类止血药代表是临床广第一代蛇毒血凝酶单肽链类止血药代表是临床广泛使用的立芷雪。其于泛使用的立芷雪。其于90年代初进入我国，凝血年代初进入我国，凝血酶纯度只在酶纯度只在90%。蛇毒蛇毒“类凝血酶类凝血酶”纯度纯度 随着生物制品提纯工艺的发展，特别是我国在此随着生物制品提纯工艺的发展，特别是我国在此领域已具国际领先优势，纯度更高的蛇毒制剂被领域已具国际领先优势，纯度更高的蛇毒制剂被开发出来。目前新近上市的国家一类新药尖吻蝮开发出
12、来。目前新近上市的国家一类新药尖吻蝮蛇血凝酶，属于第二代双肽链蛇毒血凝酶类止血蛇血凝酶，属于第二代双肽链蛇毒血凝酶类止血药，纯度达到了药，纯度达到了99%以上，组份单一，氨基酸测以上，组份单一，氨基酸测序清晰。以往蛇毒血凝酶临床不良反应报道大多序清晰。以往蛇毒血凝酶临床不良反应报道大多为速发型过敏反应，偶见神经毒性反应，罕见过为速发型过敏反应，偶见神经毒性反应，罕见过度凝血反应。文献表明尖吻蝮蛇血凝酶的度凝血反应。文献表明尖吻蝮蛇血凝酶的IIII期期临床研究中，近临床研究中，近700人次使用未见一例过敏反应人次使用未见一例过敏反应发生，或许这就是单一组份和多组份的差异。发生，或许这就是单一组份
13、和多组份的差异。（3）凝血酶原复合物）凝血酶原复合物 含凝血因子含凝血因子、及少量其他血浆蛋白，及少量其他血浆蛋白，另含肝素及适量枸橼酸钠、氯化钠，由健康人混另含肝素及适量枸橼酸钠、氯化钠，由健康人混合血浆提取制成。合血浆提取制成。使用剂量随因子缺乏程度而异，一般使用剂量随因子缺乏程度而异，一般1020iu/kg。注意事项：注意事项：本品专供静脉输注，滴注速度开始本品专供静脉输注，滴注速度开始要缓慢，要缓慢，15min后稍加快滴注速度，一般每瓶后稍加快滴注速度，一般每瓶200iu在在3060min滴完。滴完。若发现若发现DIC或血栓的或血栓的临床症状和体征，立即终止使用，并用肝素拮抗。临床症状
14、和体征，立即终止使用，并用肝素拮抗。（4）维生素）维生素K 维生素维生素K1、K2为脂溶性，为脂溶性，K3、K4为人工为人工合成水溶性。维生素合成水溶性。维生素K作为羧化酶的辅酶参作为羧化酶的辅酶参与凝血因子，用于梗阻性黄疸、慢性腹泻、与凝血因子，用于梗阻性黄疸、慢性腹泻、早产儿及新生儿出血。早产儿及新生儿出血。临床主要用于维生素临床主要用于维生素K缺乏症及低凝血原血缺乏症及低凝血原血症。在长期使用头孢菌素类药物引起的出症。在长期使用头孢菌素类药物引起的出血倾向中使用也有效血倾向中使用也有效。2、抗纤溶系统类药物、抗纤溶系统类药物（1）氨甲苯酸）氨甲苯酸(止血芳酸止血芳酸)通过抑制纤溶系统而起
15、作用。主要用于纤通过抑制纤溶系统而起作用。主要用于纤维蛋白溶酶活性升高所致的出血，如妇产维蛋白溶酶活性升高所致的出血，如妇产科出血，前列腺、肝、胰、肺等内脏手术科出血，前列腺、肝、胰、肺等内脏手术后的出血。术中早期用药或术前用药，可后的出血。术中早期用药或术前用药，可减少手术中渗血，并减少输血量。减少手术中渗血，并减少输血量。对慢性渗血效果较显著。对慢性渗血效果较显著。（2）氨甲环酸）氨甲环酸(止血环酸止血环酸)氨甲环酸是目前广泛用于临床的抗纤溶酶药物氨甲环酸是目前广泛用于临床的抗纤溶酶药物。主要用于主要用于急慢性急慢性、局限性或全身性原发性纤维蛋白溶解亢进所致的局限性或全身性原发性纤维蛋白溶
16、解亢进所致的器官或腺体出血器官或腺体出血，如肺如肺、肝肝、胰胰、肾上腺肾上腺、甲状腺甲状腺、前列前列腺等手术后出血及产后出血腺等手术后出血及产后出血、前列腺肥大出血等前列腺肥大出血等（因这些因这些脏器及尿内存有较大量纤溶酶原激活因子脏器及尿内存有较大量纤溶酶原激活因子）,但对癌症出但对癌症出血血、创伤出血及非纤维蛋白溶解引起的出血无效创伤出血及非纤维蛋白溶解引起的出血无效。该药能透过血脑屏障该药能透过血脑屏障，可进入脑脊液可进入脑脊液，导致视力模糊导致视力模糊、头头痛痛、头晕头晕、疲乏等中枢神经系统症状疲乏等中枢神经系统症状，有恶心有恶心、呕吐等反呕吐等反应应，偶有药物过量致颅内血栓形成或出血的报道偶有药物过量致颅内血栓形成或出血的报道。抗纤溶药物的作用机制决定抗纤溶药物的作用机制决定 ,此类药物不可避免地会带来此类药物不可避免地会带来血栓栓塞的风险血栓栓塞的风险。抑肽酶就是这类药物抑肽酶就是这类药物，曾被美国食品药曾被美国食品药品管理局品管理局(FDAFDA )批准用于围手术期出血批准用于围手术期出血，但因其严重不但因其严重不良反应而退市良反应而退市。根据世界卫生组织根据世界卫生组织
