1、抗菌药常见不良反应 及发生机制 齐文泓齐文泓 内容提要内容提要 基本概念 抗菌药物不良反应及防治原则 一、基本概念一、基本概念 药品不良反应药品不良反应(Adverse Drug Reaction,Adverse Drug Reaction,简称简称ADR):ADR):合格药品合格药品在在正常用法用量正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。的有害反应。合格药品合格药品:1.合法生产 2.符合标准 3.合法经营 4.合适贮存 正常的用法用量正常的用法用量:说明书、药典、教科书。定义限定为质量合格药品；排除了错误用药、超剂量用药定义限定为质量合格药品；排除了
2、错误用药、超剂量用药引起的反应。引起的反应。药品不良反应的发生率：药品不良反应的发生率：十分常见：十分常见：1 1/1010 常见：常见：1 1/1001001 1/1010 偶见：偶见：1 1/100010001 1/100100 罕见：罕见：1 1/10000100001 1/10001000 十分罕见：十分罕见：1 1/1000010000 药品不良反应的分类药品不良反应的分类 A型不良反应：型不良反应：药品的药理作用增强所致药品的药理作用增强所致 特点特点:可以预测，与常规的药理作用有关，可以预测，与常规的药理作用有关，剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失剂量相关，停药或减量后症状减轻
3、或消失 发生率高、死亡率低。发生率高、死亡率低。包括包括:副作用、毒性反应、继发反应、后遗效副作用、毒性反应、继发反应、后遗效 应、首剂效应和撤药反应等应、首剂效应和撤药反应等 B型不良反应：型不良反应：药品本身药理作用无关异常反应药品本身药理作用无关异常反应 特点特点:剂量无相关性，剂量无相关性，一般难以预测，一般难以预测，发生率较低，但较为严重，而且时间关系发生率较低，但较为严重，而且时间关系明确。明确。包括包括:过敏反应、特异质反应属于此类。过敏反应、特异质反应属于此类。如青霉素引起的过敏性休克等。如青霉素引起的过敏性休克等。C型不良反应型不良反应：一般在长期用药后出现一般在长期用药后出
4、现 特点特点:潜伏期较长潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时药品和不良反应之间没有明确的时间关系间关系 难以用试验重复难以用试验重复 发生机理不清发生机理不清 药物不良反应产生的原因药物不良反应产生的原因 (一一)药物方面：药物方面：1.正常的药理效应。正常的药理效应。2.杂质杂质:目前的药品标准对于某些有害物质只是限目前的药品标准对于某些有害物质只是限 度检查度检查,且项目有限。且项目有限。3.制剂质量制剂质量:同一药品即使在质量检验合格，由于同一药品即使在质量检验合格，由于 不同生产企业的制剂工艺、技术条件的差别，带不同生产企业的制剂工艺、技术条件的差别，带 来质量的差异，成为导致不
5、良反应发生的因素。来质量的差异，成为导致不良反应发生的因素。4.添加剂。如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防腐剂等添加剂。如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防腐剂等 都有可能成为诱发不良反应的因素。都有可能成为诱发不良反应的因素。(二二)机体方面：机体方面：种族：种族：动物种属间差异，人类白色人种与有色人种动物种属间差异，人类白色人种与有色人种 间差异，与遗传因素有关间差异，与遗传因素有关(药物代谢酶药物代谢酶)。性别：性别：部分药物反应存在性别差异。部分药物反应存在性别差异。药物皮炎：男药物皮炎：男 女女(3(3 2)2)保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男男 女女(1(1 3)3
6、)年龄：年龄：小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐 代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分布、代谢和排代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分布、代谢和排泄泄 个体差异：个体差异：药效学差异药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因催眠药兴奋，咖啡因 抑制抑制)药动学差异药动学差异(药物代谢药物代谢)过敏性过敏性 病理状态：病理状态：可影响药效学及药动学过程可影响药效学及药动学过程 胃肠道疾病：影响口服药物吸收胃肠道疾病：影响口服药物吸收 心血管疾病：影响药物吸收、分布、心血管疾病：影响药物吸收、分布、代谢及排泄代谢及排泄 肝脏损害：肝脏损害：影响药物代谢消除影响药物代谢消除 肾功能损害
7、：影响药物排泄肾功能损害：影响药物排泄 (三三)用药方面用药方面 药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，用药种类越多发生率越高。用药种类越多发生率越高。合用合用5 5种药物种药物 4.2%4.2%6 106 10种种 7.4%7.4%11151115种种 24.2%24.2%16201620种种 40.0%40.0%2121种以上种以上 45.0%45.0%(四四)上市前临床试验的局限性上市前临床试验的局限性 1、观察对象样本量有限（期：2030例，期：100例，期：300例，期：2000例）2、观察时间短 3、病种单一 4、受试对象的局限：多
8、为1850岁，病种 单一，全身情况较好，多不并用其他药物。一些发生率低于1%的不良反应、需要较长时间应用才发现或迟发的ADR可能未能被发现。药 源 性 耳 聋 我国有我国有50005000-80008000万残万残疾人，听力残疾约占疾人，听力残疾约占1/31/3，其中其中6060-80%80%与药物有关与药物有关 抗生素抗生素是致耳聋的主是致耳聋的主要药物要药物 苯甲醇臀肌挛缩 20042004年湖北恩施州鹤峰县年湖北恩施州鹤峰县某乡某乡495495人（人（2 2-2929岁）岁）表现：跛行、八字腿、蛙表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘行腿、难翘“二郎腿二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷下蹲受限、皮肤
9、凹陷 手术费每人手术费每人30003000元元/人，人，一个乡一个乡148.5148.5万元万元 药物不良反应报告药物不良反应报告1年年17万份万份 欣弗已导致10人死亡，联想到今年以来的“齐二药”事件，欣弗事件的发生 再次引起人 们对用药安全的关注。Between 44,000-98,000 Americans die in hospitals each year due to injuries from care;7%of patients experience serious medication error.As many as 14,000 people die in Austral
10、ian hospitals every year through preventable mis-takes ranging from misdiagno-sis to being given the wrong drugs,美国每年住院病人严重美国每年住院病人严重ADRADR占占6.7%6.7%，致，致死死ADRADR占占0.32%0.32%；药源性死亡高居美国；药源性死亡高居美国人口死亡的第人口死亡的第4 4-6 6位，仅次于心脏病、位，仅次于心脏病、癌症、中风和肺部疾病。癌症、中风和肺部疾病。2006年北京市药品不良反应报表情年北京市药品不良反应报表情况分析况分析 报表总数报表总数：12
11、740份药品不良反应报表 涉及药品880种。按照药品分类统计：按照药品分类统计：化学药累计15506例，占87.0；中（成）药累计2242次，占12.6%，生物制品累计68次，占0.4%。化学药中排在前三位的：化学药中排在前三位的：抗微生物药，分别占全部累计频次的47.0%。中枢神经系统用药，分别占全部累计频次的.%。循环系统用药，6.1%。二、常用抗菌药的主要不良反应（一）（一）-内酰胺类内酰胺类 1.青霉素类：青霉素类：过敏反应过敏反应（皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹（皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹最常见）最常见）过敏性休克过敏性休克：青霉素（：青霉素（0.004%0.015%),病死
12、病死 率率 5%10%胃肠道胃肠道：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐等。等。阿莫西林（约阿莫西林（约3%）神经系统反应神经系统反应（青霉素脑病青霉素脑病）见于高剂量应见于高剂量应用或肾功能减退患者用或肾功能减退患者 局部刺激性：局部刺激性：静脉炎静脉炎、注射部位疼痛及硬结注射部位疼痛及硬结 机机 理：理：i.v.青霉素剂青霉素剂量过大或滴量过大或滴速过快速过快 血药浓血药浓度增高度增高 血浆蛋白结合力血浆蛋白结合力 游离药游离药浓度浓度 脑脊液浓度高脑脊液浓度高（8/ml)脑膜刺激症（青脑膜刺激症（青霉素脑病）霉素脑病）2.头孢菌素类：头孢菌素类：过敏反应
13、：过敏反应：以皮疹为最常见以皮疹为最常见，亦可见药热亦可见药热、嗜酸性粒细胞增多等嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素过敏性休克较青霉素少见少见。胃肠道反应：胃肠道反应：口服制剂较多见口服制剂较多见（恶心恶心、呕吐呕吐、腹泻腹泻），头孢哌酮亦较常见头孢哌酮亦较常见。局部刺激性：局部刺激性：肌注时局部肌肉疼痛肌注时局部肌肉疼痛 血液系统等：血液系统等：低凝血原酶症而致出血及低凝血原酶症而致出血及戒酒硫样反应戒酒硫样反应（头孢孟多头孢孟多、头孢头孢 哌酮哌酮、拉氧拉氧头孢头孢、头孢替坦头孢替坦、头孢美唑头孢美唑）头孢孟多、头孢哌酮等致低凝血酶原症及戒酒头孢孟多、头孢哌酮等致低凝血酶原症及戒酒硫样
14、反应机理硫样反应机理 羧酶（羧酶（carboxylase)前凝血酶原前凝血酶原 凝血酶原凝血酶原(preprothrombin)vit K 凝血酶凝血酶 含甲硫四唑头孢含甲硫四唑头孢 菌素菌素 乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶 戒酒硫（戒酒硫（甲硫四唑环甲硫四唑环）乙醇乙醇 乙醛乙醛 乙酸乙酸 CO2+H2O 戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂 (-)氨基糖苷类氨基糖苷类 肾毒性：肾毒性：主要损害近曲小管主要损害近曲小管，临床上往往出现蛋白临床上往往出现蛋白尿尿，管型尿和红细胞管型尿和红细胞（早期尿中可见早期尿中可见2微球蛋白微球蛋白，管型及溶酶体水解酶等管型及溶酶体水
15、解酶等）耳毒性：耳毒性：前庭功能失调：前庭功能失调：临床上表现为眩晕临床上表现为眩晕、平衡失调平衡失调 程度：链霉素程度：链霉素庆大霉素庆大霉素妥布霉素妥布霉素=卡那霉素卡那霉素=阿阿米卡星米卡星=新霉素新霉素奈替米星奈替米星 近年（近年（2002）一篇耳毒性报道）一篇耳毒性报道 68例应用庆大霉素患者例应用庆大霉素患者 用法用量：用法用量：80mg im 或静滴或静滴 每日每日2次次，连用连用5天天 结果：结果：18例例（26%）发生听力下降发生听力下降，主要主要 表现在高频区表现在高频区 18例听力损伤者总量平均为例听力损伤者总量平均为1013mg，低于全组低于全组平均用量平均用量 耳毒性
16、机理：耳毒性机理：1、剂量相关说、剂量相关说：药物分布：药物分布 内耳淋巴药浓度高内耳淋巴药浓度高 血药浓度血药浓度 内耳淋巴药浓度内耳淋巴药浓度 内耳柯蒂内耳柯蒂器内器内、外毛细胞外毛细胞（功能损害功能损害）内内、外外毛细胞毛细胞（器质损害器质损害）永久性耳聋永久性耳聋 影响因素：影响因素：连用氨基糖苷类抗生素；连用氨基糖苷类抗生素；与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉素）；素）；肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长 2、遗传基因突变遗传基因突变：线粒体线粒体DNA 1555G突变，母系遗突变，母系遗传，对药物致聋的易感性。传，对药物致聋的易感性。大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 1414元环：红霉素元环：红霉素、罗红霉素罗红霉素、克拉霉素克拉霉素、地红霉素地红霉素 1515元环：阿奇霉素元环：阿奇霉素 1616元环：麦迪霉素元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素美欧卡霉素)、螺螺旋霉素旋霉素、乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等交沙霉素及桂晶白霉素等 本类药物不良反应较轻本类药物不良反
