1、安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Feb，27（2）5种阿片受体激动剂不良反应信号的数据挖掘与分析孙璇，张科，李正翔作者单位：天津医科大学总医院药剂科，天津300052通信作者：李正翔，男，主任药师，硕士生导师，研究方向为医院药学，Email：摘要：目的 基于美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）对5种阿片受体激动剂（吗啡、可待因、哌替啶、芬太尼、美沙酮）相关不良反应进行挖掘分析，为阿片受体激动剂的临床安全用药提供参考依据。方法 利用美国食品药品管理局公共数据开放项目（OpenFDA）平台，收集2004年第1季
2、度至2021年第4季度FAERS数据库中5种阿片受体激动剂的不良反应报告数据，采用报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法对5种阿片受体激动剂的药品不良反应（ADR）进行信号挖掘，分析ADR报告中的安全警告信号。结果 最终得到吗啡165 572份，可待因79 574份，哌替啶9 838份，芬太尼145 819份，美沙酮43 433份ADR报告。这些ADR报告中女性207 657份多于男性156 810份，主要集中于1860岁年龄段病人，且美国地区的上报数最多为282 820份，严重ADR报告中以住院或住院时间延长的上报数最多为129 454份。在上报数前20位的ADR中
3、，药物依赖、过量、新生儿戒断综合征、怀孕期间胎儿暴露相关ADR在5种药物的说明书中均有提及，各类神经系统疾病及精神病类相关ADR在说明书较为常见。经ROR法检测发现，常见有精神障碍相关ADR，吗啡和可待因信号强度最为显著，药物依赖性吗啡信号最强，除芬太尼外其余学习障碍和发育迟缓高危信号均较强，自杀身亡美沙酮信号最强。结论 通过对吗啡、可待因、哌替啶、芬太尼和美沙酮等阿片受体激动剂的严重和其他重要ADR信号的挖掘与分析，可更深入了解此类药物的ADR特征和潜在风险，促进临床安全用药。关键词：阿片受体激动剂；吗啡；可待因；哌替啶；芬太尼；美沙酮；数据挖掘；FAERS数据库；不良反应；报告比值比Dat
4、a mining and analysis of adverse reaction signals of five opioid receptor agonistsSUN Xuan,ZHANG Ke,LI ZhengxiangAuthor Affiliation:Department of Pharmacy,Tianjin Medical University General Hospital,Tianjin 300052,ChinaAbstract：Objective To mine and analyze the adverse reactions related to five opio
5、id receptor agonists(morphine,codeine,pethidine,fentanyl and methadone)based on the FDA adverse event reporting system(FAERS),so as to provide reference basis for the clinical safety of opioid receptor agonists.Methods Using FDA open platform,the adverse reaction report data of five opioid receptor
6、agonists in FAERS database from the first quarter of 2004 to the fourth quarter of 2021 were collected.The ADR signals of five opioid receptor agonists were mined by reporting odds ratio(ROR)method,and the safety warning signals in ADR reports were analyzed.Results A total of 165 572 morphine,79 574
7、 codeine,9 838 pethidine,145 819 fentanyl and 43 433 methadone ADR reports were obtained.Among these ADR reports,207 657 were female more than 156 810 were male,mainly concentrated in patients aged from 18 to 60 years old,and the maximum number of ADR reports in the United States was 282 820,and the
8、 maximum number of serious ADR reports involving hospitalization or prolonged hospitalization was 129 454.Among the top 20 ADRs reported,ADRs related to drug dependence,overdose,neonatal withdrawal syndrome and fetal exposure during pregnancy were mentioned in the instructions of five drugs,and ADRs
9、 related to various nervous system diseases and psychosis were common in the instructions.The ROR method showed that there were common ADRs related to mental disorders,the signal intensity of morphine and codeine was the most significant,the signal intensity of drug-dependent morphine was the strong
10、est,except fentanyl,the high-risk signals of learning disabilities and growth retardation were strong,and the signal intensity of methadone for suicide was the strongest.Conclusion By mining and analyzing the severe and other important ADR signals of opioid receptor agonists such as morphine,codeine
11、,pethidine,fentanyl and methadone,we can further understand the ADR characteristics and potential risks of these drugs and promote clinical safe drug use.Key words：Opioid receptor agonist;Morphine;Codeine;Pethidine;Fentanyl;Methadone;Data mining;FAERS database;Adverse event;Reporting odds ratio疼痛是由组
12、织损伤或潜在组织损伤引起的不愉快感觉及情感体验，也是机体对有害刺激的一种保护性防御反应1。疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实质上的或潜在的组织损伤，药物警戒引用本文：孙璇，张科，李正翔.5种阿片受体激动剂不良反应信号的数据挖掘与分析 J.安徽医药，2023，27（2）：420-424.DOI：10.3969/j.issn.1009-6469.2023.02.048.420安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Feb，27（2）它是一种主观感受2-3。不同个体对疼痛感受程度是不同的，同一个体在不同时期，对疼痛的反应
13、也不尽相同。疼痛是许多疾病常见的，主要的症状，可引起机体发生，一系列病理生理变化和严重后果。痛觉是人类最原始、最普遍、最早体验到的主观感受，同时也是相当复杂的感觉，可发生于全身各部位、各系统器官和组织，长期的疼痛会导致抑郁症等更为严重的精神疾病4。阿片类受体激动剂指的是具有吗啡效应的一类药物。阿片类药物主要是罂粟中提取的生物碱及体内外的衍生物，可与中枢特异性受体相互作用，从而缓解疼痛。阿片类药物通过与阿片受体结合发挥药理活性，阿片受体体内至少存在8种亚型。在中枢神经系统内至少存在4种亚型：、，每一种受体都有不同亚型。镇痛药能作用于阿片受体，然后作用于内源性镇痛物质。有研究将-阿片受体与 3 种
14、-阿片受体激动剂进行对接研究5-6。阿片类作用于受体后，引起膜电位超极化，使神经递质释放减少，从而阻断神经冲动的传递而产生镇痛等各种效应。在临床上比较常见的如阿片、吗啡、可待因等等，当然也有一些人工合成的物质，例如说哌替啶、芬太尼、美沙酮等阿片类物质，是临床常用的镇痛药物，主要用来治疗严重急性疼痛和癌痛7。但其非镇痛效应，特别是影响中枢神经系统、心血管系统、消化系统便秘、易产生耐受性、成瘾性等不良反应是困扰临床用药安全的重要因素8，而长期应用可能出现的便秘降低了慢性疼痛病人的生活质量9，在临床应用中需要加强对阿片受体激动剂的不良反应监护。美 国 FDA 不 良 反 应 报 告 系 统（FDA
15、adverse event reporting system，FAERS）是一个免费公开的用于收集药品上市后药物不良事件信息的自发呈报数据库，常用于开展药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）信号挖掘研究10。2022年1月本研究采用常用的信号挖掘方法报告比值比法（ROR）对阿片受体激动剂治疗疼痛的相关ADR信号进行数 据 挖 掘 和 分 析，为 临 床 安 全 用 药 提 供 参 考借鉴11。1资料与方法1.1数据来源根据国内外文献指南搜索阿片受体激动剂的类型，并锁定 5种阿片受体激动剂11：“morphine”（吗啡）、“codeine”（可待因）、“pethid
16、ine”（哌替啶）、“fentanyl”（芬太尼）、“methadone”（美沙酮）。本研究数据来源于美国FAERS数据库，该平台允许研究人员对数据库内的文本进行检索、查询和调用，可即时向公众提供大量源于FDA数据库的健康信息12-13。然后通过该平台检索2004年第1季度至2021年第4季度FAERS数据库接收的吗啡、可待因、哌替啶、芬太尼和美沙酮的ADR报告。1.2数据处理本研究以“吗啡”“可待因”“哌替啶”“芬太尼”“美沙酮”为目标药物，检索药物名称包 括“morphine”“codeine”“pethidine”“fentanyl”“methadone”，依次限定目标药物的通用名为“Methicillin”“Codeine phosphate tablet”“Pethidine hydrochloride injection”“Duragesic”“Methadone hydrochloride tablets”并进行复合检索，得到目标药物为怀疑及伴随药物的ADR报告。收集纳入ADR报告中对应病人的基本信息和安全警告信号等。用 SPSS 17.0软件进行2检验，计算出P0.01
