1、第三十九章第三十九章 内酰胺类抗生素 -lactams【化学结构】头孢类：头孢类：7-氨基头孢烷氨基头孢烷酸（酸（7-ACA）NSCOONHOR2R1-CO37NSCH3CH3ONHCOOHCOR1青霉素类：青霉素类：6-氨基青霉氨基青霉烷酸烷酸 6-APA-内酰胺环内酰胺环-内酰胺环内酰胺环 1.窄谱窄谱 iv青霉素青霉素G、po青霉素青霉素V 2.耐酶：耐酶：iv氯唑西林氯唑西林po甲氧西林甲氧西林 3.广谱：广谱：iv氨苄西林、氨苄西林、po阿莫西林、阿莫西林、4.抗抗 铜绿假单孢菌广谱铜绿假单孢菌广谱 iv羧苄西林羧苄西林 5.抗抗G(-)杆菌：杆菌：iv美西林美西林 po匹美西林匹美
2、西林 内酰胺类抗生素分类内酰胺类抗生素分类 1928年弗莱明第一年弗莱明第一次看到生长有青霉次看到生长有青霉菌的培养皿菌的培养皿 作用机制作用机制 1.作用于细菌细胞膜上作用于细菌细胞膜上青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白(PBPs)，阻碍，阻碍细菌细胞壁合成，使菌体失去屏障而膨胀裂解细菌细胞壁合成，使菌体失去屏障而膨胀裂解 2.触发细菌触发细菌自溶酶自溶酶活性活性【作用特点作用特点】1.毒性小毒性小 2.繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂 3.对对G-菌作用小菌作用小 耐药机制耐药机制 1.产生水解酶（产生水解酶（-内酰胺酶内酰胺酶）2.与药物结合与药物结合 牵制机制牵制机制 3.改变改变PBPs结构结构
3、4.改变菌膜通透性改变菌膜通透性 5.增加药物外排增加药物外排 6.缺乏自溶酶缺乏自溶酶 青霉素G（benzylpenicillin，苄青霉素）钠盐或钾盐 溶于水不稳定、不耐热 一、天然青霉素一、天然青霉素 体内过程体内过程 不宜口服、宜肌注、不宜口服、宜肌注、t t1/21/2为为0.50.5-1h1h 延长作用时间：延长作用时间：普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素 维持维持24h24h 苄星青霉素苄星青霉素 维持维持15d 15d 仅用于轻症或预防感染仅用于轻症或预防感染 抗菌作用抗菌作用 1.G+球菌：球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、不溶血性链球菌、肺炎球菌、不耐酶金葡菌、表皮葡萄球菌耐酶金葡菌
4、、表皮葡萄球菌 2.G+杆菌杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆：白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、芽胞杆菌菌、芽胞杆菌 3.G-球菌：球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌脑膜炎双球菌、淋球菌 4.G-杆菌杆菌 5.螺旋体：螺旋体：梅毒、放线杆菌梅毒、放线杆菌 临床应用临床应用 敏感G/G-球菌、球菌、G杆菌、螺旋体感染首选药杆菌、螺旋体感染首选药 1.溶血性链球菌：溶血性链球菌：咽炎、猩红热、败血症等咽炎、猩红热、败血症等 肺炎球菌：肺炎球菌：大叶性肺炎、中耳炎大叶性肺炎、中耳炎 脑膜炎球菌：脑膜炎球菌：脑膜炎脑膜炎 草绿色链球菌：草绿色链球菌：心内膜炎心内膜炎 螺旋体：螺旋体：梅毒、钩端螺旋体病、回归热
5、梅毒、钩端螺旋体病、回归热 2.G杆菌：杆菌：破伤风、白喉、炭疽杆菌破伤风、白喉、炭疽杆菌 2.2.赫氏反应赫氏反应 治疗梅毒、炭疽时，症状加剧，表现为发热、治疗梅毒、炭疽时，症状加剧，表现为发热、喉痛、心动过速等。喉痛、心动过速等。3.3.其他神经毒性其他神经毒性 鞘内注射或大剂量全身用药可引起肌肉痉挛、鞘内注射或大剂量全身用药可引起肌肉痉挛、抽搐、昏迷等（青霉素脑病）抽搐、昏迷等（青霉素脑病）大剂量大剂量iv iv 水、电解质紊乱水、电解质紊乱 不良反应不良反应 1.过敏反应过敏反应 过敏性休克症状：过敏性休克症状：呼吸困难、呼吸困难、循环衰竭、循环衰竭、中枢抑制中枢抑制 防治：防治：1.
6、1.询问过敏史询问过敏史 2.2.皮试皮试30min30min 3.3.初次使用、用药间隔初次使用、用药间隔3 3天以天以上或换批号必须做皮试上或换批号必须做皮试 4.4.避免饥饿时注射避免饥饿时注射 5.5.用药后观察用药后观察30min30min 6.6.用肾上腺素抢救，必要时用肾上腺素抢救，必要时加糖皮质激素、氨茶碱和抗加糖皮质激素、氨茶碱和抗组胺药组胺药 1.1.口服（耐酸）不耐酶类口服（耐酸）不耐酶类 青霉素青霉素V V（苯氧甲基青霉素）、非奈西林、丙匹（苯氧甲基青霉素）、非奈西林、丙匹西林西林 抗菌作用抗菌作用 抗菌谱抗菌谱=青霉素青霉素 优点：优点：耐酸，口服吸收好（耐酸，口服吸
7、收好（60%60%）临床应用：临床应用：G(+)球菌引起的球菌引起的轻度轻度感染及预防感染及预防 过敏反应过敏反应 抗菌谱青霉素抗菌谱青霉素G,G,抗菌活性抗菌活性 青霉素青霉素 抗菌活性抗菌活性青霉素青霉素 对对-内酰胺酶的稳定性高内酰胺酶的稳定性高 过敏反应过敏反应青霉素青霉素 较好药动学特点较好药动学特点 第二节第二节 头孢菌素类头孢菌素类 头孢菌素分类头孢菌素分类 分类分类 药药 物物 一一 代代 二二 代代 头孢噻吩头孢噻吩iv、头孢氨苄、头孢氨苄po 头孢孟多、头孢呋辛头孢孟多、头孢呋辛iv头孢克洛头孢克洛po 头孢拉啶头孢拉啶 iv/po 头孢他啶、头孢曲松头孢他啶、头孢曲松iv
8、 头孢克肟头孢克肟po 三代三代 四代四代 头孢匹罗、头孢吡肟头孢匹罗、头孢吡肟iv 分分 类类 一代一代 二代二代 三代三代 G+菌菌 G 菌菌 肾毒性肾毒性 铜绿假铜绿假 单胞菌单胞菌 +0+G G菌感染菌感染 +0+耐耐 酶酶 应用应用 0 G G-菌感染菌感染 +重症耐重症耐药药G G-菌菌 +0【药理作用】厌厌 氧氧 0+四代四代+三代耐三代耐 药感染药感染 0+【临床应用临床应用】第一代：第一代：G 菌如肺炎球菌、化脓性链球菌、菌如肺炎球菌、化脓性链球菌、耐药金葡菌所致感染耐药金葡菌所致感染 第二代：第二代：G-菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染尿
9、路感染 第三代：第三代：G-菌所致严重感染，如败血症、腹菌所致严重感染，如败血症、腹腔感染、脑膜炎等；其中头孢他啶抗绿脓杆腔感染、脑膜炎等；其中头孢他啶抗绿脓杆菌活性最强。菌活性最强。第四代第四代 对第三代耐药的感染对第三代耐药的感染 头孢曲松（瑞士罗氏公司）【不良反应不良反应】与青霉素有交叉过敏反应与青霉素有交叉过敏反应 肾毒性：一二代较强肾毒性：一二代较强 三代三代 二重感染二重感染 头孢孟多、头孢哌酮头孢孟多、头孢哌酮 低凝血酶原症或血低凝血酶原症或血小板减少小板减少 严重出血严重出血 头痛、头晕、可逆性中毒性精神病头痛、头晕、可逆性中毒性精神病 第三节第三节 非典型非典型-内酰胺类内酰
10、胺类 碳青霉烯类碳青霉烯类 头霉素类头霉素类 氧头孢烯类氧头孢烯类 单环单环-内酰胺类内酰胺类 内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药 泰能：泰能：亚胺培南亚胺培南/西司他丁（肾去氢肽酶抑制剂）西司他丁（肾去氢肽酶抑制剂）美罗培南美罗培南（美平）（美平）特点：广谱、强效、耐酶、毒性低特点：广谱、强效、耐酶、毒性低 临床应用：临床应用：G G+/G/G-的需氧和厌氧菌及的需氧和厌氧菌及MRSAMRSA所致重所致重症感染症感染 碳青霉烯类碳青霉烯类 头霉素类 头孢西丁、头孢美唑头孢西丁、头孢美唑 抗菌谱及抗菌活性抗菌谱及抗菌活性=第二代头孢菌素第二代头孢菌素 对对-内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定 一定抗厌
11、氧菌作用一定抗厌氧菌作用 用于盆腔、腹腔和妇科的需氧用于盆腔、腹腔和妇科的需氧/厌氧菌混合感染厌氧菌混合感染 氧头孢烯类氧头孢烯类 拉氧头孢、氟氧头孢拉氧头孢、氟氧头孢 抗菌谱及抗菌活性抗菌谱及抗菌活性=第三代头孢第三代头孢 对对-内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定 低凝血酶原症或血小板减少低凝血酶原症或血小板减少 严重出血严重出血 氨曲南、卡卢莫南氨曲南、卡卢莫南 窄谱，抗需氧窄谱，抗需氧G菌（菌（铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌）耐酶、低毒、不易耐药耐酶、低毒、不易耐药 应用：敏感应用：敏感G需氧菌感染，如淋病、需氧菌感染，如淋病、腹腔与盆腔感染腹腔与盆腔感染 单环单环-内酰胺类内酰胺类 1.克拉维
12、酸克拉维酸 阿莫西林阿莫西林/克拉维酸安灭菌克拉维酸安灭菌 替卡西林替卡西林/克拉维酸泰门丁克拉维酸泰门丁 2.舒巴坦舒巴坦 氨苄西林氨苄西林/舒巴坦优力新舒巴坦优力新 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒普深舒巴坦舒普深 氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒他西林舒巴坦舒他西林 -内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药 氨基苷类抗生素 氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素 aminoglycosides 由氨基醇环与氨基糖分子组成 来自链霉菌 链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素 来自小单孢菌 庆大霉素、西索米星、小诺米星 人工半合成 阿米卡星、奈替米星 主要优点 抗需氧G(-)杆菌活性强 PAE明显 主要缺点主要缺点
13、无抗厌氧菌活性 消化道不吸收 损伤肾功能和第八对脑神经 氨基苷类的共性氨基苷类的共性 抗菌作用抗菌作用 需氧G（-）杆菌：大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、铜绿假单孢菌等 氧依赖性抗生素跨膜转运系统 沙雷菌属、产碱杆菌属、沙门氏杆菌、分支杆菌等 MRSA和MRSE 耐药菌:链球菌、肠球菌、厌氧菌 快速杀菌药 静止期 与内酰胺合用:协同作用 抗菌作用机制 抑制蛋白质合成的多个环节 1.抑制核糖体70S亚基始动复合物的形成 2.选择性地与核糖体30S亚基上的靶蛋白结合，造成A位歪曲，使mRNA密码错译 3.阻止肽链释放因子R进入A位，使已合成的肽链不能释放 4.阻止70S解离，造成细菌体
14、内核糖体耗竭，循环受阻 破坏细菌细胞膜，增加其通透性 耐药性的产生机制 1.产生钝化酶：磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶 2.膜通透性改变 3.靶位的修饰改变 30S亚基 药代学 1.吸收 有机碱 极性及解离度大，肌注 2.分布 细胞外液，在肾皮质和内耳内外淋巴液高浓度积聚，不透过血脑屏障 3.代谢与排泄 不代谢，以原形经肾小球滤过 临床应用 敏感敏感需氧G（-）杆菌所致全身感染 严重感染：败血症 肺炎等+广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素或 氟喹诺酮 局部用药 结核：链霉素、卡那霉素 不良反应 1.耳毒性 a.前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤 奈替米星庆大链霉素 b.耳蜗神经损害：耳鸣、听
15、力减退或耳聋 损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用，导致Na+-K+ATP 功能障碍 链霉素妥布奈替米星庆大 C.避免与耳毒性和抗组胺药合用 耳毒性药物：万古霉素、高效利尿药、顺铂 抗组胺药：苯海拉明、美克洛嗪、布可立嗪 2.2.肾毒性 亲和力高 近曲小管上皮细胞 轻：肾小管肿胀 重：蛋白尿、管型尿、血尿 药物药物 吞饮吞饮 肾皮质、髓质细胞肾皮质、髓质细胞 溶酶体溶酶体 线粒体线粒体 CaCa2+2+细胞肿胀、坏死细胞肿胀、坏死 积聚积聚 溶酶体溶酶体 肾细胞肾细胞 损伤机制：损伤机制：链霉素链霉素奈替奈替 阿米阿米妥布妥布庆大霉素2-5倍，对庆大霉素耐药者仍有效 +青霉素类或头孢菌
16、素（抗铜菌者）：治疗铜绿假单孢菌的各类感染，如感染性心内膜炎 不良反应庆大 肾毒性 多西环素 美他 地美 四环素 土霉素 土霉素 肠道阿米巴痢疾 金霉素 外用结膜炎、沙眼 抗菌机制 与细菌核糖体30S亚基A位特异结合，阻止氨基酰tRNA进入A位，抑制蛋白质合成 增加细胞膜通透性，胞内重要成分外漏，从而抑制DNA复制 主动转运进入G（-）菌体内抑菌，高浓度杀菌 耐药性机制 渐进 型 药物促进核糖体保护蛋白基因表达增加 药物使大肠埃希菌染色体突变，摄入减少 产生四环素类药物泵出基因，增加排出 产生灭活酶产生灭活酶 四环素（tetracycline）、土霉素（terramycin；oxytetracycline）抗菌特点 G（+）青霉素、头孢 G（-）氨基糖苷、氯霉素 体内过程体内过程 1.吸收:多西环素93%、米诺环素100%;含二、三价阳离子的药物（碱性药、H2受体阻断药）和食物妨碍吸收；2.分布广，沉积于骨及牙组织内，米诺环素进入血脑屏障 3.代谢和排泄：以原形经肾小球排出 多西环素 肠道排泄,肝肠循环 临床应用临床应用 立克次体感染：斑疹伤寒、恙虫病、Q热 首选药：衣原体感染：肺炎、
