1、神经肌肉接头和肌肉疾病 中国医科大学附属一院神经内科 王晓宏 概述 神经-肌肉接头疾病是指神经肌肉接头间传 递障碍所引起的疾病，主要包括重症肌无力 和Lambert-Eaton综合征等 肌肉疾病是指骨骼肌本身病变所引起的疾 病，主要包括肌营养不良症，周期性瘫痪，多发性肌炎，强直性肌营养不良和线粒体肌 病等 本章重点 1.重症肌无力(MG)的概念、临床表现 及治疗 2.MG有哪些临床诊断试验 3.MG危象的概念、类型及临床表现、鉴别诊断及抢救原则 概念 神经-肌肉接头 电冲动必须通过 NMJ&突触间 化学传递 中枢 运动神经 末梢 支配 骨骼肌 运动 锥 体 外 系 意志性指令皮层锥体细胞兴奋皮
2、质脊髓束 小 脑 系统 前角细胞周围神经神经肌接头肌纤维 收缩或舒张 主动运动的完成 NMJ传递是复杂的电化学过程 突触:突触前膜:内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡 ACh释放至突触间隙 ACh与突触后膜(肌膜)皱摺内乙酰胆碱受体(acytylcholine receptor,AChR)结合 运动单位:运动神经元及支配的肌纤维 概念 神经-肌肉接头突触结构示意图 1/3突触前膜再吸收利用 神经递质Ach的去向1/3胆碱脂酶水解灭活 1/3与突触后膜Ach-R结 合 肌兴奋收缩 兴奋传递通路的完整 肌纤维活动的条件 肌纤维结构的完整 能量的供给 a.阻碍Ca+内进入神经末稍：肉毒杆菌中毒、高M
3、g+血症 b.Ach合成与释放减少：氨基糖甙类药物、癌性类肌无力综合征 c.胆碱脂酶活性被抑制：有机磷中毒 d.竞争抑制Ach-R：美洲箭毒 e.突触后膜Ach-R破坏：重症肌无力 f.肌细胞膜电位异常：周期性瘫痪、强直性肌营养不良和先天性肌强直症 g.某些酶或载体缺乏ATP合成：线粒体疾病 h.肌细胞膜病变：肌炎、肌营养不良 不同疾病可能牵涉的环节 重症肌无力(Myasthenia Gravis,MG)神经-肌肉接头处(neuromuscular junction)定位 发生传递障碍的(transmission dysfunction)获得性(acquired)自身免疫病(autoimmun
4、e disease)定性 神经肌肉接头 概念 部分&全身骨骼肌易疲劳,呈波动性 肌无力特点:活动后加重,休息后减轻,晨轻暮重 临床特征 概念 人群发病率820/10万 患病率约50/10万 2040岁常见,40岁女性患病率为男性23倍,中年以上发病者以男性居多 胸腺瘤:5060岁MG患者多见,90%的病例眼外肌麻痹 面肌受累 咀嚼肌受累 延髓肌受累 颈肌受累 饮水呛,吞咽困难,声音嘶哑&鼻音 临床表现 肢体无力,上肢重于下肢,近端重于远端 呼吸肌、膈肌受累,出现咳嗽无力、呼吸困难偶心肌受累可突然死亡呼吸肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡 严重时出现 平滑肌&膀胱括约肌一般不受累 临床表现 奎宁,
5、奎尼丁,普鲁卡因酰胺,青霉胺,心得安,苯妥英,锂盐,四环素&氨基糖甙类抗生素可加重症状 感染妊娠月经前后,精神创伤,过度疲劳 避免使用的药物 病情加重原因&诱因 临床表现 受累肌易疲劳:持续活动导致暂时性肌无力加重,短期休息后好转是MG特征性表现 3.临床检查 疲劳试验:持续向上凝视2min,上睑下垂可加重,短暂休息后肌力改善 受累肌无力不符合任一神经神经根&中枢神 经系统病变分布 进展性病例受累肌可轻度肌萎缩,感觉正常,通常 无反射改变 临床表现 患者急骤发生延髓肌&呼吸肌严重无力,以致不能维持换气功能,称为危象是 MG常见的致死原因 4.危象(Crisis)肺部感染&手术(胸腺切除术)可诱
6、发危象,情绪波动&系统性疾病可加重症状 临床表现 胆碱能危象(Cholinergic crisis)肌无力危象(Myasthenic crisis)反拗危象(Brittle crisis)4.危象(Crisis)临床表现 临床经过 a.少数轻病者可自愈 b.多数病例迁延 波动期：5年内，12年内变化大 稳定期：510年预后较好，慢性期：10年预后较好，少危象 c.个别病例暴发：死亡率高 1.Osserman分型被国内外广泛采用 2年内从型 发展为AB型 型:眼肌型 A型:轻度全身型 B型:中度全身型 型:重症急进型 型:迟发重症型 临床分型 型:占15%20%,仅眼肌受累 A型:30%,进展缓
7、慢,无危象,眼肌，骨骼 肌受累,对药物敏感。B型:25%,骨骼肌&延髓肌严重受累,无危象,药物敏感性欠佳 临床分型 型:约10%症状同型 型:15%,症状危重,进展迅速,数周 至数月达高峰,胸腺瘤高发,可 发生危象,药效差,常需气管切开&辅助呼吸,死亡率高 具有HLA-A1A8B8B12&DW3抗原的MG患者多为女性,2030岁起病AChR-Ab检出率较低合并胸腺增生,早期胸腺摘除效果好 2.根据发病年龄性别伴发胸腺瘤AChR-Ab(+)HLA相关性&治疗反应等综合评定MG分为两个亚型:临床分型 具有HLA-A2A3抗原的MG多为男性,4050岁发病AChR-Ab检出率较高,多合并胸腺瘤皮质类
8、固醇疗效好 临床分型 3.其他类型 约12%MG母亲的新生儿出现吸吮困难,哭声微弱,肢体无力,呼吸功能不全症状 生后48h内出现症状,持续数日至数周,逐步改善,直至完全消失 母亲&患儿都能检出AChR-Ab,新生儿症状随抗体 滴度降低而消失 严重呼吸功能不全患儿可血浆交换治疗,呼吸机 支持&营养 新生儿MG 临床分型 少见,症状重,家族史.新生儿期通常无症状,婴儿期表现眼肌麻痹&肢体无力(2)先天性MG AChR基因突变导致离子通道病,包括:慢通道综合征:离子通道开放期异常延长，对ACh反应增强 奎尼丁有效 快通道综合征:对ACh反应减弱，抗胆碱酯酶药可能有效 临床分型 3.其他类型 可发现胸
9、腺瘤 40岁以上患者常见 辅助检查 1.胸部X线&CT平扫 约90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激出现衰减反应(神经肌肉传递障碍)眼肌型阳性率低,故正常不能排除诊断 2.电生理检查 低频波幅递减(5HZ,右面神经)辅助检查 3.AChR-Ab测定 85%90%的全身型,50%60%单纯眼肌型MG患者AChR-Ab滴度增高但抗体水平可与临床状况不平行 辅助检查 1.诊断 根据病变主要侵犯骨骼肌 症状的波动性 晨轻暮重特点 服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊 诊断&鉴别诊断 可疑病例可通过下述检查确诊 重复活动后受累肌肉肌无力明显加重 AChR-Ab滴度测定 诊断&鉴别诊断 1.诊断 A
10、ChR-Ab增高 敏感性88%特异性99%但正常不能排除诊断 疲劳试验(Jolly试验)疲劳试验(Jolly试验)重复活动后受累肌肉肌无力明显加重 诊断&鉴别诊断 1.诊断 新斯的明12mg肌注,20min肌力改善,约持续2h为(+)新斯的明(neostigmine)试验 注射前 注射后 诊断&鉴别诊断 阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多腹泻&恶心等毒蕈碱样反应 抗胆碱酯酶药物试验 1.诊断 腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml,i.v注射2mg,如可耐受30s内i.v注射8mg30s内肌力改善,持续约5min为(+)抗胆碱酯酶药物试验 诊断&鉴别诊断 腾喜龙(tensilon)试验 1.诊断
11、 用低频(5Hz)&高频(10Hz以上)重复刺激尺神经、腋神经&面神经如动作电位波幅递减10%以上为(+),MG(+)率约80%应停用抗胆碱酯酶药17h后检查,否则可假阴性 神经重复电刺激检查 诊断&鉴别诊断 1.诊断 2.鉴别诊断 (1)MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点 MGMG LambertLambert-EatonEaton综合征综合征 病变性质及部位 自身免疫病,突触后膜AChR病变导致NMJ传递障碍 自身免疫病,累及胆碱能突触前膜使Ach合成释放减少 患者性别 女性居多 男性居多 伴发疾病 其他自身免疫病 癌症,如肺癌 临床特点 眼外肌、延髓肌受累,全身性骨骼肌
12、波动性肌无力,活动后加重、休息后减轻,晨轻暮重 四肢肌无力为主,下肢症状重,脑神经支配肌不受累或轻 疲劳试验(+)短暂用力后肌力增强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现 Tensilon试验(+)可呈(+),但不明显 低频高频重复电刺激 波幅均降低,低频更明显 低频使波幅降低,高频可使波幅增高 血清AChR-Ab水平 增高 不增高 诊断&鉴别诊断 明确的病史 新斯的明&腾喜龙也可改善症状(2)肉毒杆菌&有机磷中毒蛇咬伤引起NMJ 传递障碍 诊断&鉴别诊断 2.鉴别诊断 肌萎缩侧索硬化进行性肌营养不良伴延髓麻痹甲亢&神经症等 诊断&鉴别诊断 2.鉴别诊断 (3)其他肌无力 谢 谢 神经肌肉接头和
13、肌肉疾病 中国医科大学附属一院神经内科 王晓宏 1.抗胆碱酯酶药 溴吡斯的明(pyridostigminebromide)60mg,4次/d(根据症状确定个体化剂量)吞咽困难可餐前30min服药晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg 少数患者可用新斯的明12mg,肌肉注射 可改善症状,不能影响病程 治疗 腹痛,腹泻,恶心,呕吐,流涎,支气管分泌物增多,流泪,瞳孔缩小&出汗等 毒蕈碱样副作用 预先用阿托品0.4mg可减轻肠管蠕动过强&唾液过多 治疗 1.抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药反应较差,已行胸腺切除患者适用 用药早期肌无力可能加剧,应住院治疗,剂量&疗程个体化 Cushing综合征,高血压
14、,糖尿病,胃溃疡,白内障,骨质疏松,戒断综合征等 副作用 病因治疗 治疗 2.皮质类固醇 大剂量泼尼松(开始6080 mg/d)p.o,症状好转逐渐减至维持量(隔 日515mg/d)隔日用药可减轻副作用,1个月症状改善,数月疗效达峰 甲基泼尼松龙冲击疗法:1g/d,连用35d,13个疗程 用于反复发生危象&大剂量泼尼松不缓解 治疗 2.皮质类固醇 硫唑嘌呤(azathioprine)23mg/(kg.d),自1mg/(kg.d)开始 严重或进展型病例胸腺切除术后,用抗胆碱酯 酶药改善不明显可试用 小剂量皮质类固醇疗效不持续患者 骨髓抑制,易感染 应定期检查血象&肝、肾功能,白细胞3109/L停
15、用 治疗 3.免疫抑制剂 病因治疗 骁悉(mycophenolate mofetil)1g,p.o,2次/d,通常迟至数月起效 选择性抑制T&B淋巴细胞增生 治疗 3.免疫抑制剂 副作用轻微(腹泻恶心腹痛发热白细 胞减少&水肿等)疗效持续数日&数月,安全,费用昂贵 暂时改善病情急骤恶化&肌无力危象患者症状 胸腺切除术前处理,避免&改善术后呼吸危象 治疗 4.血浆置换 病因治疗 剂量0.4g/(kg.d),i.v 滴注,连用35d 用于各种类型危象,较血浆置换简单易行 副作用:头痛,感冒样症状,12d可缓解 治疗 5.免疫球蛋白 病因治疗 胸部CT(纵隔窗)胸腺瘤 治疗 6.胸腺切除 女 症状：
16、四肢肌肉无力，近端重，下肢重于上肢，极少累及脑神经支配的肌肉与呼吸肌。个别严 重者可发生呼吸肌麻痹、心动过速或过缓、室性心律失常、血压升高而危及生命 血清K：发作期25年,40岁后仍能行走,通常不伴心肌 受累&认知功能缺损,血清CK不显著,预后好 临床表现(2)Becker型肌营养不良(Becker muscular dystrophy,BMD)1.假肥大型 常见的常染色体显性遗传肌病 遗传缺陷:4q35染色体,同源框基因(长约180个 碱基对的DNA序列)重组 临床表现 2.面肩肱(Landouzy-Djerine)型肌营养不良 (facioscapulohumeral dystrophy)自儿童期至中年,多在青春期发病 肌无力典型局限于面肩&臂肌,常见翼状肩胛,心脏不受累,临床严重程度差异颇大 临床表现 早期症状:表情肌无力,眼睑闭合不全吹哨&鼓腮困难 面肌萎缩,呈斧头脸特殊肌病面容 逐渐侵犯上肢带肌如三角肌/冈上肌/冈下肌,以及肱二头肌肱三头肌&胸大肌上半部 三角肌&腓肠肌偶见假肥大 肩胛肌受累出现翼状肩胛 口轮匝肌假肥大,口唇变厚微噘 胫前肌/腓骨肌常受累,下肢远端可无力&足下
