1、 制药行业化学物质环境排放场景构建 技术导则 Technical Guidelines for Development of Chemicals Emission Scenario Documents in the Pharmaceutical Industry（发布稿）2021-11-15 发布 2021-11-15 实施 中国化学制药工业协会 发 布PIAC 中国化学制药工业协会团体标准 T/PIAC 000042021 全国团体标准信息平台 目录 1 适用范围.1 2 规范性引用文件.1 3 术语定义.1 4 行业概述.3 5 化学物质功能和用途.3 6 制药生产使用工艺及三废产生情况.
2、5 7 制药化学物质初始环境排放率计算方法.10 8 制药污染控制措施及减排效率.14 9 排放率估算案例.16 10 不确定性.18 附录 I 制药行业化学物质环境排放参数.19 附录 II 原料药制造产品名称.22 全国团体标准信息平台 前前 言言 本标准用于制药行业化学物质环境排放场景的构建。本标准按照 GB/T 1.1-2020 给出的规则起草。本标准由中国环境科学研究院与中国科学院过程工程研究所提出。本标准由中国化学制药工业协会归口。本标准起草单位：中国环境科学研究院，中国科学院过程工程研究所 本标准主要起草人：沈鹏、段锋、武皓阳、潘广成、雷英、冯书娟、熊梅、宋晓聪、刘希禹、杨中雅
3、全国团体标准信息平台 1 制药制药行业化学物质环境排放场景行业化学物质环境排放场景构建构建技术导则技术导则 1 适用范围 本导则适用于制药行业生产工序，主要针对药物活性成分在提取和精制环节的走向以及未经处理前在本地水平上向水、气、土壤的环境排放评估，不考虑上游环节引入的溶剂或助剂的影响。本导则适用于原料药中的化学合成类和发酵类药物的相关加工处理过程，其他药物的相关加工处理过程可参考本导则执行。本导则仅适用于制药企业加工使用的点源释放化学物质的环境排放评估，不适用于消费者使用药物相关产品等面源释放化学物质的环境排放评估。2 规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注明日期的引用
4、文件，仅注明日期版本适用于本文件。凡是不注明日期的引用文件，其最新版本适用于本标准。GB/T 4754 国民经济行业分类 GB 37823 制药工业大气污染物排放标准 GB 21903 发酵类制药工业水污染物排放标准 GB 21904 化学合成类制药工业水污染物排放标准 HJ 858.1 排污许可证申请与核发技术规范 制药工业-原料药制造 化学物质环境排放场景构建通则（即将颁布）3 术语定义 下列术语和定义适用于本标准。3.1 制药工业 pharmaceutical industry 国民经济行业分类（GB/T 4754-2017）中规定的医药制造业（C27），包括化学药品原料药制造（C271
5、）、化学药品制剂制造（C272）、中药饮片加工（C273）、中成药生产（C274）、兽用药品制造（C275）、生物药品制品制造（C276）、卫生材料及医药用品制造（C277）、药用辅料及包装材料制造（C278）。全国团体标准信息平台 2 3.2 化学药品原料药制造 production of chemical bulk drug 指供进一步加工化学药品制剂、生物药品制剂所需的原料药生产活动。3.3 化学药品制剂制造 production of preparation 指直接用于人体疾病防治、诊断的化学药品制剂的制造。3.4 药物活性成分 active pharmaceutical ingred
6、ient（API）指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份，由化学合成、植物提取或者生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但病人无法直接服用的物质。3.5 医药中间体 pharmaceutical intermediates 专门用来生产原料药或药品的关键原料或产品，包括纳入医药工业统计制度中的所有医药中间体品种，参见附录 III。3.6 药物研发机构 pharmaceutical research and development in institutions 从事制药及药物产品研究、开发等试验活动的实验室、测试室、研发中心等机构。3.7 原料药制造排污单位 acti
7、ve pharmaceutical ingredient manufacturing pollutant emission unit 指进一步加工化学药品制剂所需的原料药制造的排污单位。3.8 许可排放限值 permitted emission limits 指排污许可证中规定的允许排污单位排放的污染物最大排放浓度（或速率）、排放量。3.9 发酵类制药 fermentative medicine 指通过发酵的方法产生抗生素或其他的活性成分，然后经过分离、纯化、精制等工序生产出药物的过程，按产品种类分为抗生素类、维生素类、氨基酸类和其他类。其中，抗生素类按照化学结构又分为 内酰胺类、氨基糖苷类、
8、大环内酯类、四环素类、多肽类和其他。3.10 化学合成类制药 chemically synthesized drugs 采用一个化学反应或者一系列化学反应生产药物活性成分的过程。3.11 排放因子 emission factor 生产、加工、使用、消费、废弃处理处置等过程通过特定途径排放的化学物全国团体标准信息平台 3 质比例（kg/kg，或%）。4 行业概述 4.1 行业分类 国民经济行业分类（GB/T 4754-2017）中规定的医药制造业（C27），包括化学药品原料药制造（C271）、化学药品制剂制造（C272）、中药饮片加工（C273）、中成药生产（C274）、兽用药品制造（C275）
9、、生物药品制品制造（C276）、卫生材料及医药用品制造（C277）、药用辅料及包装材料制造（C278）等子行业。2018年又将生物药品制造细分为生化药品制造和基因工程药物和疫苗制造。另外，制药工业水污染物排放标准（2008）将制药工业细分为发酵类、化学合成类、提取类、中药类、生物工程类、混装制剂类等类别。4.2 行业发展趋势 制药行业是关系国计民生的重要产业，是我国国民经济的重要组成部分。我国的制药工业是新中国成立以后发展起来的，经过 60 多年的发展，已基本形成了比较完善的工业体系，已经成为国民经济的支柱产业。医药工业在我国是发展最快的行业之一，工信部统计数据显示，2005 年2019 年，
10、医药工业总产值年均增长率约 20%。我国医药行业中小型企业数量占绝大部分，行业集中度较低。我国生产的化学原料药品种达 1600 多种，生产企业主要分布在山东、河北、浙江、江苏、河南等省。化学药品原料药制造是医药工业的主要组成部分，部分原料药包括青霉素、头孢菌素、维生素 C 等生产更是处于世界领先位置，占全球产量的 7090%。5 化学物质功能和用途 5.1 原料药 原料药，指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份，由化学合成、植物提取或者生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但病人无法直接服用的物质。原料药包括抗感染类药物、解热镇痛类药物、维生素类、计划生育及激素类药物
11、、抗肿瘤类药物、心血管类药物、中枢神经系统药物、消化系统药物、中间全国团体标准信息平台 4 体、酶及其他等门类。具体参见附录 II-1。5.2 辅料 药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分。药用辅料按来源可分为天然物、半天然物和全合成物。药用辅料按作用和用途可分为溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、
12、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH 值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等。5.3 中间体 所谓医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的化工原料或化工产品。这种化工产品，不需要药品的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一定的级别，即可用于药品的合成。药品生产需要大量的特殊化学品，这些化学品原来大多由医药行业自行生产，但随着社会分工的深入与生产技术的进步，医药行业将一些医药中间体转交化工企业生产。医药中间体属精细化工产品，生产医药中间体已成为国际
13、化工界的一大产业。5.4 溶剂 溶剂这个词广义指在均匀的混合物中含有的一种过量存在的组分。狭义地说，在化学组成上不发生任何变化并能溶解其他物质（一般指固体）的液体，或者将固体溶解的液体。工业上所说的溶剂一般是指能溶解水溶解度不高的目标物质而形成均匀溶液的单一化合物或者两种以上组成的混合物。这类除水之外的溶剂称为非水溶剂或有机溶剂。制药工业中常用的有机溶剂包括甲醇、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丁醇、乙酸丁酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇等。全国团体标准信息平台 5 6 制药生产使用工艺及三废产生情况 6.1 制药生产使用工艺 6.1.1 发酵 借助微生物在有氧或无氧条件下的生命活动来制备微生物
14、菌体本身、或者直接代谢产物或次级代谢产物的过程。通常所说的发酵，多是指生物体对于有机物的某种分解过程，而通过微生物的生命活动产生和累积特定代谢产物药物的过程称为微生物发酵制药。6.1.2 反应 在制药行业中一种或多种物质（又称作反应物）经由化学变化转化为不同于反应物的产物的过程，即通过化学反应使成分比较简单的物质变成成分复杂的物质，反应也是化学合成类药物制造中最主要的步骤。化学合成药物是指以化学理论为指导，依据化学规律研究和生产的化学合成药，其特点是对疾病治疗疗效快，效果明显。反应阶段包括合成、药物结构改造、脱保护基等过程，具体的化学反应类型包括酰化反应、裂解反应、硝基化反应和取代反应等。6.
15、1.3 分离、提取与精制 为了满足储存、运输、加工和使用的要求，时常需要将这些混合物分离成为较纯净或几乎纯态的物质或组分。分离过程是指从混合物中将目标物质隔离出来的过程。分离主要包括沉降、离心、过滤和膜分离技术等。提取与精制环节主要通过溶剂（如乙醇）处理、蒸馏、脱水、经受压力或离心力作用，或通过其他化学或机械工艺过程从物质中制取有用成分（如组成成分或汁液）。提取主要包括沉淀、吸附、萃取等技术，精制包括离子交换、结晶、色谱分离和膜分离等技术。（1）过滤法 过滤法是最常用的分离溶液中固相沉淀的操作方法。当含有固相沉淀的溶液通过过滤器（如滤纸）时，沉淀就留在过滤器上，溶液则通过过滤器而流入接收的容器
16、。传统意义上的过滤是指利用多孔性介质截留悬浮液中的固体粒子，进而使固、液分离的方式。菌体、细胞及其碎片等除了采用离心分离外，也可采用常规过滤法进行分离。制药行业内常用的过滤方法有常压过滤、减压过滤、板框压滤、碳板压滤、抽滤、真空过滤等。常用的过滤设备有箱式压滤机、板框压滤机、全国团体标准信息平台 6 管式过滤机、加压过滤机等。（2）萃取法 利用化合物在两种互不相溶（或微溶）的溶剂中溶解度或分配系数的不同，使化合物从一种溶剂内转移到另外一种溶剂中。经过反复多次萃取，将绝大部分的化合物提取出来。萃取时如果各成分在两相溶剂中分配系数相差越大，则分离效率越高、如果在水提取液中的有效成分是亲脂性的物质，一般多用亲脂性有机溶剂，如苯、氯仿或乙醚进行两相萃取，如果有效成分是偏于亲水性的物质，在亲脂性溶剂中难溶解，就需要改用弱亲脂性的溶剂，例如乙酸乙酯、丁醇等。还可以在氯仿、乙醚中加入适量乙醇或甲醇以增大其亲水性。提取黄酮类成分时，多用乙酸乙脂和水的两相萃取。主要方法包括超声波萃取、固相萃取、微波萃取、离心萃取等。（3）膜分离法 膜分离法是利用特殊薄膜对液体中的某些成分进行选择性透过的方法的统称。溶剂
