1、第16章 抗生素,一、抗生素的概况,(一)抗生素的定义 抗生素是在低浓度下即可抑制或杀死病原体的小分子化学物质。广义的抗生素还包括一些抗肿瘤药、杀虫剂和除草剂。(二)拮抗作用与抗生素的发现 1877年巴斯德发现了微生物之间的拮抗作用，1929年Flemming发现了青霉素，1943年Waksman发现了链霉素，现已发现近万种抗生素，广泛使用的近百种。(三)抗生素的抗菌性能 一种抗生素只作用于一定的微生物,称作抗生素的选择性作用；抗生素对人和动植物的毒性小于微生物,称作选择性毒力；抗生素可能引起微生物的耐药性。(四)新抗生素的寻找 常用划线法或杯蝶法。,（五）一些重要抗生素的化学和医疗特性,1.
2、青霉素:属于内酰胺类抗生素,副作用小；2.链霉素:属于氨基环醇类抗生素,副作用小；3.氨基环醇类抗生素:包括链霉素、新酶素、巴龙霉素、卡那霉素、庆大酶素等；4.氯霉素：副作用较大；5.四环素族抗生素：包括土霉素、金霉素、四环素等；6.红霉素：属于大环内酯类抗生素，包括麦迪霉素等；7.多肽类抗生素：种类较多，毒性较大；8.利福霉素类抗生素：对结核病和麻风病有特效；9.创新霉素：常用于大肠杆菌引起的疾病；10.灰黄霉素和制霉菌素：常用做外用药。,（六）抗肿瘤抗生素的探索,1.自力霉素 即国外报道的丝裂霉素，放线菌分泌的代谢产物，治疗肺癌和乳腺癌较好。2.放线菌素K 即国外报道的放线菌素D，由产黑素
3、链霉菌产生。作用方式是与模板DNA结合，妨碍基因转录，对恶性葡萄胎，绒毛膜上皮癌，何杰金氏病等有疗效，但毒性较大，很少用于临床。3.争光霉素 即博莱霉素，由轮支链霉菌产生。作用方式是引起DNA单链的断裂，可治疗皮肤癌，对脑癌也有治疗作用。4.光辉霉素 即国外报道的光神霉素，由放线菌产生。作用方式是抑制RNA聚合酶，对睾丸胚胎癌，脑癌，恶性淋巴瘤有一定疗效。,（七）抗生素在农业中的应用,1.灭瘟素:抑制细菌，某些真菌和病毒的生长。2.春雷霉素:用于防治稻瘟病。3.放线酮:广谱的抗真菌抗生素，可防治水稻枯纹病和棉花角斑病等作物病害。4.多氧菌素:对植物病源真菌有很强的抑制作用，可防治水稻枯纹病和苹
4、果斑点落叶病等作物病害。5.日光霉素:为多组分杀菌杀虫抗生素。6.四抗生素:对螨和红蜘蛛有很强的杀灭功效。7.有效霉素:可防治水稻枯纹病，对人和动物是安全的。8.奥弗麦菌素:对多种有害昆虫有杀灭功效。有些临床用抗生素也可用于农业。,二、抗生素的抗菌作用机制,(一)抑制核酸的合成 1.放线菌素D:插入双链DNA碱基平面之间，妨碍RNA聚合酶移动，阻碍RNA链的延长。2.丝裂霉素C:引起DNA双链之间的共价交联，抑制DNA的复制。3.利福霉素和利福平:与RNA聚合酶的-亚基结合，抑制RNA的合成。(二)抑制蛋白质的合成 1.氨基环醇类抗生素与30S亚基结合，抑制肽链合成的起始。2.四环素族抗生素封
5、闭30S亚基的A位，抑制肽链合成的延长。3.氯霉素与50S亚基结合，抑制肽酰转移酶，可作用于真核生物线粒体的核糖体。4.红霉素与50S亚基结合，抑制移位反应；5.环己亚胺与60S亚基结合，抑制真核生物的肽酰转移酶。,（三)改变细胞膜的通透性 多肽类抗生素通过改变细胞膜的通透性杀伤原核细胞及真核细胞。(四)干扰细胞壁的形成 青霉素抑制原核生物细胞壁合成的转肽酶。(五)作用于能量代谢系统或作为抗代谢物 抗霉素A，寡霉素，短杆菌肽S等抑制氧化磷酸化作用，对真核生物作用较强。,三、细菌对抗生素耐药性的生物化学机制,(一)耐药菌产生导致抗生素失效的酶-内酰胺酶导致-内酰胺类抗生素失效；乙酰化，磷酸化，腺
6、苷酰化导致氨基环醇类抗生素失效。(二)耐药菌改变对抗生素敏感的部位 如30S亚基的S12蛋白改变产生对链霉素的抗药性。(三)耐药菌降低细胞透过抗生素的能力 合成通透障碍物，或合成转运抗生素的拮抗系统。,基本要求1.了解抗生素的概况和重要抗生素的作用。2.熟悉抗生素的抗菌作用机制。3.熟悉细菌对抗生素耐药性的生物化学机制。,第17章 激素,一.激素(Hormone)的概述,1904，Bayliss W.和Starling E.提出激素的概念，激素一词源于希腊语horman,意指to stir up or excite。生物体内特殊组织或腺体产生、直接分泌到体液中（动物指血液、淋巴液、脑脊液、肠液
7、），通过体液运送到特定作用部位（靶），引起特殊生理效应的一群微量的有机化合物。是生物体内的“化学信使”。1855年，生理学家Claude Bernard用“内分泌”一词以区别“外分泌”。哺乳动物各器官间代谢的协调靠激素和神经信号来完成，组织中的个别细胞感受环境变化并通过分泌胞外化学信号作出反应。内分泌细胞分泌激素，神经细胞释放神经递质。激素可以在很远的器官和组织间通过血液很快传递，在作用到靶细胞前可传导1米或更远；神经信号可能仅在反应链中通过突触间隙传到下一个神经元，可能只传递几分之一毫米。,人体主要的内分泌腺,神经信号,靶细胞,内分泌信号,神经内分泌系统的信号,激素的作用 不仅控制代谢的各个
8、方面，还有其他功能，如调节细胞和组织的生长、心率、血压、肾功能、胃肠的蠕动、消化酶及其他激素的分泌、生乳和生殖系统活力等。因此激素是生物体内特定细胞制造的微量调节物质，调节和协调机体内各部分的代谢及相互关系，是生物体的生化信使。,激素的分类 激素按化学本质可分为三大类：含氮激素（包括蛋白质激素、多肽激素、氨基酸衍生物激素）固（甾）醇类激素 脂肪酸衍生物激素（二十碳四烯酸）也有分成四类的：肽类激素，3200个aa，包括所有的下丘脑激素、垂体激素、胰（岛）激素（胰岛素、胰高血糖素及生长激素抑制素）。胺类激素，Tyr衍生的低分子量化合物（甲状腺素、去甲肾上腺素及甲状腺旁素）。类固醇激素，包括肾上腺皮
9、质激素、Vit D形式的激素和性激素。二十碳酸类激素，花生四烯酸衍生物（前列腺素、白三烯和凝血恶烷）。,激素的分类表,下丘脑激素（多肽激素）,垂体激素（蛋白或多肽激素）,胰岛-十二指肠-胃黏膜-胎盘-卵巢黄体激素（多肽激素）,肾上腺（皮质、髓质）激素（固醇类激素）,睾丸-卵巢-胎盘激素（固醇类激素）,胸腺-甲状腺-甲状旁腺-肾上腺-肾激素（含氮激素）,二、激素的合成与分泌(一)多肽激素的合成 和加工胰岛素（Insulin)的加工和分泌,(二)甲状腺激素和肾上腺激素的合成,1.甲状腺激素,2.肾上腺激素,(三)固醇类激素的合成,(四)脂肪族激素前列腺素,激素的检测 血液中激素的浓度通常极低，约为
10、10-6mol/L-10-12mol/L，而葡萄糖的浓度为410-4mol/L，因此激素非常难以分离、鉴定及精确测定。Rosalyn Yalow和Solomon A.Berson发展起来的放射免疫测定（radioimmunoassay,RIA）可在痕量水平定量和特异测定。这一方法进一步发展为酶联免疫吸附测定（Enzyme-linked Immunosorbent Assay,ELISA）。,放射免疫测定（Radio-immuno-assay,RIA）,三、重要激素举例,(一)氨基酸衍生物激素 1.胺类激素（Amine Hormones）为水溶性激素，有肾上腺素（epinephrine）、去甲肾
11、上腺素（norepinephrine）、多巴（dopa）及多巴胺（dopamine），是一类胺化合物，被称为儿茶酚胺，是儿茶酚的衍生物。,麻黄素（拟肾上腺素）,2.甲状腺激素(Thyroid Hormones,TH）,下丘脑分泌的促甲状腺素释放激素（TRH）刺激垂体前叶释放促甲状腺素，顺次刺激甲状腺分泌两个特征激素：甲状腺素（L-thyroxine,T4）和三碘甲腺原氨酸（L-triiodothyroxine,T3），可加快分解代谢速度。基础代谢率(Basal Metabolic Rate,BMR)即个体在完全休息状态下O2的消耗速率，完全休息状态包括进食后12小时。BMR的测定对诊断甲状腺机
12、能障碍是一种有用的手段，个体甲状腺机能亢进（hyperthyroidism），过分分泌甲状腺素，则BMR提高；甲状腺机能减退（hypothyroidism）甲状腺素分泌不足，则BMR降低。,甲状腺素释放激素（Thyrotropin-releasing hormone,TRH）的结构,(二)重要多肽类激素,1.垂体前叶(Anterior Pituitary）激素 垂体前叶产生六种促激素（trophic hormones,tropins），是相当长的肽，并刺激下一级的内分泌腺，包括：促肾上腺皮质激素(adrrenocorticotrophic hormone,ACTH)（Mr=4500），刺激肾上
13、腺皮质分泌激素；促甲状腺激素（也称甲状腺刺激激素）（thyroid-stimulating hormone,TSH,thyrotropin）(Mr=28000)，作用于甲状腺；促滤泡激素（follicle-stimulating hormone,FSH）(Mr=34000)作用于性腺；促黄体（生成）激素（luteinizing hormone,LH）(Mr=20500)作用于性腺；生长激素（growth hormone,GH），也称促生长素，生长激素抑制素（somatotropin），促进肝产生几种生长因子；催乳（激）素（luteotropic hormone,LTH）(Mr=27400)，作
14、用于乳腺。,激素前体的水解加工,阿片激素原基因,促肾上腺皮质激素,促脂解素,促黑素细胞激素,2.垂体中叶激素 垂体中叶分泌促黑素细胞激素(MSH),-MSH是13肽,-MSH是18肽,人患阿狄森氏病（一种肾上腺皮质机能减退症）时,MSH分泌过多,皮肤中会有色素沉着。,肾上腺皮质激素样中间肽,3.垂体后叶（Posterior Pituitary）激素 由较长的前体肽形成，包括催产素（oxytocin）和后叶加压素（vasopressin）。催产素（Mr=1007）作用于子宫及乳腺的平滑肌，引起分娩时的子宫收缩和哺乳期间的泌乳。加压素（Mr=1040）又叫抗利尿激素（antidiuretic ho
15、rmone,ADH），可增加肾对水的重吸收，并刺激血管收缩而增加血压。,下丘脑和垂体腺的分布,4.下丘脑（Hypothalamus）激素 下丘脑是脑部的一个特化组织，是内分泌系统的协调中心，分泌一系列的调控激素（释放因子），刺激垂体前叶分泌特定的激素并作用于下一级腺体，包括肾上腺皮质、甲状腺、卵巢、睾丸和胰（腺)。,下丘脑-垂体系统,5.胰岛素和胰高血糖素 胰（腺）有两个主要生化功能，分泌细胞制造消化酶释放到肠道中、内分泌细胞制造和分泌肽类激素。胰岛的-细胞分泌胰高血糖素、-细胞分泌胰岛素、-细胞分泌促生长素。,胰岛素和胰高血糖素对血糖的作用：血糖浓度的增加会导致胰岛素分泌的增加和胰高血糖素分
16、泌的减少，胰岛素刺激肌肉吸收血糖转变为肌糖原，激活糖原合成酶和钝化糖原磷酸化酶，表现为糖原合成，胰岛素还刺激多余能量物质转变为脂肪以降低血糖。,糖尿病（Diabetes）是胰岛素分泌或作用缺陷所致,19世纪后期，狗胰腺手术切割发现，引起与人类糖尿病一致的狗糖尿病的致病原因是胰岛素不足，1922年，Banting,Best,Collip和Macleod分离获得了胰岛素，并很快用于糖尿病的治疗。糖尿病是由于患者胰岛素分泌的缺陷或胰岛素作用缺乏或减退引起的，有两类糖尿病，胰岛素依赖型（insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM），发病早，病情重，需胰岛素治疗，终
17、身需要；非胰岛素依赖型（noninsulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM），发病慢，温和，常不知病因。糖尿病除典型的“三多一少”，酮体代谢增多，还伴有酮尿症和酸中毒。,较低的血糖浓度促发胰高血糖素分泌的增加和胰岛素释放的减少。与肾上腺素相似，胰高血糖素通过活化糖原磷酸化酶和钝化糖原合成酶来刺激肝糖原的净降解，不同的是胰高血糖素抑制肝脏中由酵解引起的葡萄糖的降解，并通过糖原异生刺激葡萄糖合成。另外，胰高血糖素还影响脂肪组织，激活甘油三酯酶活性，动员脂肪分解，减少血糖的消耗。,胰高血糖素对血糖的作用：肝脏产生和释放葡萄糖,饥饿状态下肝脏燃料代谢,饥饿过夜，几
18、乎所有肝糖元和肌糖元被用完，24小时后，血糖下降，胰岛素分泌降低，胰高血糖素分泌增加，引起甘油三酯动用，成为肌肉及肝脏的主要能量物质。,为给脑组织供应葡萄糖，肝脏降解蛋白质，生糖氨基酸碳架异生葡萄糖供脑需要，氨转变为尿素排出。,脂肪动员产生乙酰CoA，转变为酮体也可为脑组织供能。,（三）类固醇激素（Sreroid Hormones）主要的类固醇激素包括肾上腺皮质激素、性激素及Vit D衍生的激素，均为脂溶性激素，通过进入核内调控基因表达起作用。皮质固醇激素包括糖皮质激素（调节碳水化合物代谢）和盐皮质激素（调节血液电解质浓度）。性激素分雄性激素和雌性激素，由睾丸和卵巢合成，影响性的发育、性行为及
19、其他各种生殖及非生殖功能。,雌激素,雄激素,维生素D激素（Vitamin D Hormone),（四）脂肪族激素,67g,35g,不注射瘦素,注射瘦素,大小相同，ob基因缺陷,缺乏Leptin引起肥胖,（五）瘦素（Leptin）的作用：1994年发现，Leptin(希腊语Leptos,thin)为167个氨基酸小蛋白，与胰岛素、胰高血糖素及肾上腺素（几秒或几分钟）的调节不同，通过控制饮食和能量消耗控制哺乳动物体重（25-55岁）。脂肪组织反馈信号作用到脑中心，控制饮食行为和活动，是ob（obese）基因的产物。,Leptin 信号通过JAK-STAT机制进入细胞,JAK:just anothe
20、r kinase or Junus kinase（Junus激酶）STAT:signal transducer and activator of transcription（信号转导子和转录激活子）,下丘脑调节食物摄入和能量消耗,腹内侧核,室旁核,弓状核,去甲肾上腺素,交感神经,肾上腺能受体,水溶性激素,激素作用的两个基本机制,脂溶性激素,四.激素的作用方式（机理）激素在血液中存在时间短，不需要时会在酶的作用下钝化。有些激素产生瞬时生理或生化反应，如肾上腺素；而有些激素如性激素需数小时或数天才对其靶组织产生作用。通常快速作用的激素通过变构作用或共价修饰一个或多个预先存在的酶而改变酶的活性；慢作
21、用的激素通常通过改变基因的表达，引起一些调控蛋白的生物合成。所有激素都是通过与对激素敏感的靶细胞存在的特异受体结合发挥作用，结合是高特异高亲和的。,（一）腺苷酸环化酶作用途径 水溶性激素（肽类和胺类激素）不能通过细胞膜他们的受体位于靶细胞的外表面，激素与膜上的特异受体结合，受体产生变构作用，改变酶的构象，或产生或引起胞内信号分子的形成。这种胞内信号分子被称为第二信使（the second messenger），如cAMP，或调控特异的酶反应，或改变一个特异的或一套特异基因翻译形成蛋白质的速度。,肾上腺素(Epinephrine)的作用机理 当动物遇到需要增加活力如斗争、逃避、胁迫时，会引起肾上
22、腺素和去甲肾上腺素的分泌，两种激素都引起心率速度和强度的增加、血压提高、O2流量增加、能量物质进入组织、分解代谢加强。肾上腺素主要作用于肌肉、脂肪组织和肝脏，激活糖原磷酸化酶、钝化糖原合成酶、提高脂肪组织脂肪的动用、提高胰高血糖素分泌并抑制胰岛素分泌。Earl W.Sutherland爵士和他的同事于50年代早期揭示了肾上腺素激活糖原磷酸化酶的作用机理，确定了cAMP是对胞外肾上腺素产生反应的胞内信使，整个过程是一种级联式放大作用，单分子激素可改变上万分子酶的催化活性。过程中有5种主要蛋白参与：质膜上的激素受体、催化cAMP形成的腺苷酸环化酶、受体与环化酶间穿梭的Gs蛋白、依赖cAMP的蛋白激
23、酶和环核苷酸磷酸二酯酶。,肾上腺素对血糖的作用级联式放大作用,Gs蛋白,G蛋白参与的生理过程,cAMP是一系列调控分子的第二信使 肾上腺素只不过是许多激素中的一种，事实上生长因子及其他的调控分子也是通过改变胞内cAMP水平而改变cAMP依赖的蛋白激酶活性，以cAMP为第二信使的激素有：胰高血糖素、肾上腺素、促（肾上腺）皮质（激）素、甲状旁腺（激）素、甲状腺刺激素、促滤泡激素、促黄体（生成）激素等，穿梭蛋白是Gs。也有一些激素通过抑制腺苷酸环化酶降低cAMP水平，抑制蛋白磷酸化起作用，如促生长素、前列腺素等，穿梭蛋白是Gi。,cGMP也是一种第二信使 cGMP在一些细胞中也作为第二信使起作用，包括肠衬细胞、心脏、血管、脑、肾的集合管。cGMP携带的信息依作用组织的不同而不同，在肾和肠中，它引起离子运输及吸水潴留的改变，在心脏平滑肌中是肌肉舒张的信号，在脑中可与发育过的成人功能及发育中的脑功能有关。,蛋白激酶A,cAMP依赖的磷酸化作用调控的酶,(二)钙及肌醇三磷酸作用途径,磷脂酰肌醇可产生两种第二信使,激素和受体结合后，通过G蛋白与质膜上特异的磷脂酶C相偶联。被激活的磷脂酶C将磷脂酰肌醇二磷酸分解成二脂酰甘油和1,4,5-肌醇三磷酸。,磷脂酰肌醇二磷酸的分解和合成,
