1、第七章第七章 药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用 Toxic effects of drugs on blood systeToxic effects of drugs on blood system m 骨髓骨髓 血液血液 造血干细胞造血干细胞 粒系定向粒系定向 干干细细胞胞 红红系定向系定向 干干细细胞胞 巨核系定巨核系定 向干向干细细胞胞 淋巴定向淋巴定向 干干细细胞胞 原粒原粒,早幼粒早幼粒,中幼粒中幼粒细细胞胞 晚晚幼粒幼粒,带状带状核核,分叶核粒分叶核粒细细胞胞 从骨髓中释放入血从骨髓中释放入血 分叶核粒分叶核粒细细胞胞 原原红红,早幼早幼,中幼中幼,晚晚幼幼红细红细
2、胞胞 网织红细网织红细胞胞 网织红细网织红细胞胞 红细红细胞胞 原巨核原巨核,幼巨核幼巨核,颗颗粒型巨核粒型巨核细细胞胞 成熟巨核成熟巨核细细胞胞 胞胞浆脱浆脱落落 血小板血小板 不成熟淋巴不成熟淋巴细细胞胞 胸腺胸腺;淋巴淋巴结结;脾脾 淋巴淋巴细细胞胞 第一节第一节 骨髓的造血功能与调节因子骨髓的造血功能与调节因子 骨髓的组织结构骨髓的组织结构 血细胞与皮肤、粘膜及性腺等生长旺盛的部位一样，血细胞与皮肤、粘膜及性腺等生长旺盛的部位一样，容易受到对细胞生长、容易受到对细胞生长、DNADNA合成和有丝分裂有不良合成和有丝分裂有不良作用的化学物质的影响。化学物质可以选择性地作作用的化学物质的影响
3、。化学物质可以选择性地作用于个别细胞系或细胞分化中的某些阶段也可对用于个别细胞系或细胞分化中的某些阶段也可对全部造血细胞产生毒性作用，导致血细胞数量或全部造血细胞产生毒性作用，导致血细胞数量或及功能的改变。及功能的改变。骨髓毒性骨髓毒性表现为血液有形成分的表现为血液有形成分的破坏破坏、成熟细胞、成熟细胞功功能的抑制能的抑制、幼稚细胞、幼稚细胞生长生长与调节的与调节的障碍障碍等。等。xxxx大局部哺乳动物在骨髓造血功能衰竭后根本上不大局部哺乳动物在骨髓造血功能衰竭后根本上不能维持生存。因此，骨髓损伤总是严重威胁生命的。能维持生存。因此，骨髓损伤总是严重威胁生命的。4 4岁以后，骨髓外造血器官只有
4、在病理生理状态下岁以后，骨髓外造血器官只有在病理生理状态下才能被激活。才能被激活。成年哺乳动物的循环系统中出现有核红细胞也是异成年哺乳动物的循环系统中出现有核红细胞也是异常的，但鸟类、爬行类、两栖类动物外周血中总是常的，但鸟类、爬行类、两栖类动物外周血中总是发现有核红细胞，因为这些动物血细胞形成的部位发现有核红细胞，因为这些动物血细胞形成的部位是在血管而不是骨髓。是在血管而不是骨髓。骨髓造血的调节因子骨髓造血的调节因子 但凡能诱导人但凡能诱导人(或小鼠或小鼠)骨髓细胞或造血细胞在半骨髓细胞或造血细胞在半固体琼脂系统中呈克隆生长的因子统称为集落刺激因子固体琼脂系统中呈克隆生长的因子统称为集落刺激
5、因子(CSF)(CSF)或造血生长因子，不同的或造血生长因子，不同的CSFCSF作用于造血系统的不同作用于造血系统的不同细胞。细胞。1 1粒细胞集落刺激团子粒细胞集落刺激团子(G(G-CSF)CSF)主要是促进骨髓造血细胞增主要是促进骨髓造血细胞增殖分化形成粒细胞集落，诱导中性粒细胞的终未分化，增强殖分化形成粒细胞集落，诱导中性粒细胞的终未分化，增强中性粒细胞的吞噬和粘附能力。中性粒细胞的吞噬和粘附能力。2 2巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子(M(M-CSF)CSF)主要作用是诱导巨噬细胞主要作用是诱导巨噬细胞的前体细胞增殖分化为巨噬细胞。的前体细胞增殖分化为巨噬细胞。骨髓造血的调节因
6、子骨髓造血的调节因子 3红细胞生成素红细胞生成素(EPO)是红细胞生成中起重要作用的一种体是红细胞生成中起重要作用的一种体液调节因子。液调节因子。EPO主要作用于红系定向干细胞主要作用于红系定向干细胞(CFUE)，并诱导细胞合成并诱导细胞合成Hb。缺氧和贫血能刺激。缺氧和贫血能刺激EPO的生成，钴盐、的生成，钴盐、锰盐、锂盐、雄激素等也能诱导锰盐、锂盐、雄激素等也能诱导EPO的生成。的生成。4血小板生成素血小板生成素(TPO)又称为血小板生成刺激因子，主要作又称为血小板生成刺激因子，主要作用于多能干细胞向巨核细胞分化的定向干细胞阶段，以增加用于多能干细胞向巨核细胞分化的定向干细胞阶段，以增加原
7、巨核细胞的数目。此外，也通过影响其成熟速率作用于新原巨核细胞的数目。此外，也通过影响其成熟速率作用于新形成的巨核细胞本身，增加胞浆容量以生成更多的血小板。形成的巨核细胞本身，增加胞浆容量以生成更多的血小板。此外，能促进血小板生成的还有巨核细胞集落刺激因子此外，能促进血小板生成的还有巨核细胞集落刺激因子(MK-CSF。5淋巴细胞的调节淋巴细胞的调节 一般认为控制体内淋巴细胞总量的因素与一般认为控制体内淋巴细胞总量的因素与所接触的抗原数量和胸腺功能有关。所接触的抗原数量和胸腺功能有关。骨髓造血的调节因子骨髓造血的调节因子 除上述调节因子外，造血过程的调节还与除上述调节因子外，造血过程的调节还与 骨
8、髓骨髓内的微环境内的微环境有关。骨髓内微环境由血管、血窦、网状细胞、有关。骨髓内微环境由血管、血窦、网状细胞、网状纤维基质及神经等构成，其间杂以造血细胞，即造血网状纤维基质及神经等构成，其间杂以造血细胞，即造血岛。骨髓血流与造血的关系十分密切，各种造血物质及其岛。骨髓血流与造血的关系十分密切，各种造血物质及其刺激物只有通过血流才能进入骨髓，造血物质得到营养成刺激物只有通过血流才能进入骨髓，造血物质得到营养成分后才能分化、成熟。骨髓脂肪化时，血流减少。分后才能分化、成熟。骨髓脂肪化时，血流减少。第二节第二节 药物对血液系统毒性作用及其机理药物对血液系统毒性作用及其机理 药物对血液和骨髓的毒性作用
9、可以从造血造血功能障碍功能障碍、血细胞破坏增加血细胞破坏增加以及对血红蛋白的影血红蛋白的影响响三个层次上加以阐述。x一、造血功能障碍 1骨髓衰竭骨髓衰竭与再生障碍性贫血 2 2白血病白血病 3 3巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血 4 4粒细胞减少症粒细胞减少症 x一、造血功能障碍 1骨髓衰竭与再生障碍性贫血 再生障碍性贫血是药物对骨髓造血机能最严重的损伤。以全血细胞(红细胞、白细胞、血小板)减少为主要特征。很多化学物包括药物可引起骨髓细胞的这种损伤，比方苯、三硝基甲苯、有机砷、金制剂、抗肿瘤药(氮芥等烷化剂、抗代谢药)、抗生素(氯霉素等)、抗甲状腺药(他巴唑)、抗风湿药保泰松)以及肼苯哒嗪、氯
10、磺丙脲等。另外，电离辐射如x线、放射性同位素等，在到达一定剂量时，也能抑制骨髓的造血功能，导致血细胞减少。真性衰竭真性衰竭:造血功能造血功能生理损耗生理损耗 相对性衰竭相对性衰竭:造血功能造血功能 病理损耗病理损耗 再生障碍性贫血的病变再生障碍性贫血的病变 x一、造血功能障碍 2 2白血病白血病 与白血病发病有关的靶细胞是多能干细胞与白血病发病有关的靶细胞是多能干细胞(单克隆单克隆)。诱发因素有电离辐射、某些化学物质和雌激素等，接触苯或使诱发因素有电离辐射、某些化学物质和雌激素等，接触苯或使用抗有丝分裂药物的病人以及骨髓再生障碍性贫血的病人。用抗有丝分裂药物的病人以及骨髓再生障碍性贫血的病人。
11、由于骨髓腔微环境的改变由于骨髓腔微环境的改变,使处于使处于潜伏静止的良性与恶性白血病克隆潜伏静止的良性与恶性白血病克隆的生长变得有利，同时也与这些病的生长变得有利，同时也与这些病人的免疫能力处于抑制状态，恶性人的免疫能力处于抑制状态，恶性细胞逃脱免疫监视有关。细胞逃脱免疫监视有关。常见白血病骨髓病变常见白血病骨髓病变 急淋 急粒未分化 急单 正常骨髓 x x一、造血功能障碍一、造血功能障碍 3 3巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血 是由于维生素B12，或叶酸缺乏所引起的贫血。维生素B12或叶酸缺乏叶酸缺乏可导致嘌吟和嘧啶核苷酸合成障碍，DNA复制受到干扰，s期延长，血细胞核的成熟延缓，骨髓呈典型
12、的巨幼红细胞性增生。苯妥英纳或去氧苯巴比妥；叶酸类似物(如抗代谢药甲氨蝶吟、利尿药氨苯蝶啶、抗疟药乙胺嘧啶)；口服避孕药 x x一、造血功能障碍一、造血功能障碍 4 4粒细胞减少症粒细胞减少症 粒细胞减少症是最常见的化学因素诱粒细胞减少症是最常见的化学因素诱导的骨髓损伤，苯、抗肿瘤药物等到达足够剂量时对造血导的骨髓损伤，苯、抗肿瘤药物等到达足够剂量时对造血细胞有直接毒害作用，引起白细胞减少。另外，电离辐射细胞有直接毒害作用，引起白细胞减少。另外，电离辐射(x(x线及放射性物质等线及放射性物质等)也可引起这种损伤。也可引起这种损伤。血中白细胞数取决于以下各种因素的相互综合作血中白细胞数取决于以下
13、各种因素的相互综合作用：骨髓内粒细胞的生成能力、有效储藏量、释放至血液用：骨髓内粒细胞的生成能力、有效储藏量、释放至血液的速度、血中破坏程度、流动细胞与血管壁聚集细胞之间的速度、血中破坏程度、流动细胞与血管壁聚集细胞之间的比例，以及组织中所需白细胞的数量。的比例，以及组织中所需白细胞的数量。x二、细胞破坏增加 一红细胞的破坏增加一红细胞的破坏增加 二粒细胞的破坏增加二粒细胞的破坏增加 三血小板的破坏增加三血小板的破坏增加 x x二、细胞破坏增加二、细胞破坏增加 (一一)红细胞的破坏增加红细胞的破坏增加 1 1对红细胞的直接作用对红细胞的直接作用 铅、苯的一些衍生物、蛇铅、苯的一些衍生物、蛇毒。
14、毒。2 2作用于遗传缺陷的红细胞作用于遗传缺陷的红细胞 葡萄糖葡萄糖-6 6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶(G6PD)(G6PD)缺陷人群对伯氨喹啉、缺陷人群对伯氨喹啉、磺胺类、砜类、硝基呋喃类、乙酰水杨酸、非那西丁、磺胺类、砜类、硝基呋喃类、乙酰水杨酸、非那西丁、苯胺及醌类衍生物等的溶血作用特别敏感。苯胺及醌类衍生物等的溶血作用特别敏感。x x二、细胞破坏增加二、细胞破坏增加 G6PDG6PD在红细胞中的作用在红细胞中的作用 正常红细胞受到氧化物刺激时，可以利用正常红细胞受到氧化物刺激时，可以利用GSHGSH作为供氧体作为供氧体给予消除；给予消除；GSHGSH是在是在GPXGPX和复原酶的作用下产生
15、的，和复原酶的作用下产生的，NADPHNADPH作为复原酶的底物，由作为复原酶的底物，由G6PDG6PD催化形成，这是红细催化形成，这是红细胞得到胞得到NADPHNADPH的惟一途径。的惟一途径。在在G6PDG6PD缺乏的红细胞中缺乏的红细胞中GSHGSH迅速减少，迅速减少，NADPHNADPH浓度亦很低，浓度亦很低，因此，细胞膜和血红蛋白被氧化剂作用导致广泛的过氧因此，细胞膜和血红蛋白被氧化剂作用导致广泛的过氧化，破坏红细胞的稳定性，并在红细胞中出现海固茨体化，破坏红细胞的稳定性，并在红细胞中出现海固茨体和血管内溶血。和血管内溶血。G6PDG6PD在缺乏属于在缺乏属于X X链锁不完全显性遗传
16、。链锁不完全显性遗传。x x二、细胞破坏增加二、细胞破坏增加 (一一)红细胞的破坏增加红细胞的破坏增加 3 3作用于免疫机制而致溶血性贫血作用于免疫机制而致溶血性贫血 某些药物如青霉某些药物如青霉素、奎尼丁、奎宁、磺胺类等，可作用于红细胞使其抗素、奎尼丁、奎宁、磺胺类等，可作用于红细胞使其抗原发生变异，导致自身抗体的形成面触发变态反响。甲原发生变异，导致自身抗体的形成面触发变态反响。甲基多巴型药物本身即能引起抗体的产生，抗体直接作用基多巴型药物本身即能引起抗体的产生，抗体直接作用于红细胞的于红细胞的RhRh系统抗原，引起溶血性贫血。系统抗原，引起溶血性贫血。x x二、细胞破坏增加二、细胞破坏增加 二粒细胞的破坏增加二粒细胞的破坏增加 很多药物如解热镇痛药很多药物如解热镇痛药(氨基比林、保泰松等氨基比林、保泰松等)、安定药安定药(眠尔通等眠尔通等)、抗高血压药、抗高血压药(甲基多巴甲基多巴)、降血糖药、降血糖药(甲苯磺丁脲、氯磺丙脲甲苯磺丁脲、氯磺丙脲)、等均可引起粒细胞缺乏症，、等均可引起粒细胞缺乏症，这些药物的毒性作用机理是由于人体的变态反响这些药物的毒性作用机理是由于人体的变态反响
