1、中枢神经系统感染性疾病 INFECTIONS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM 哈尔滨医科大学附属第二医院 神经病学教研室 概述概念与分类 中枢神经系统感染是各种生物体病原体侵 犯脑或脊髓实质、被膜和血管等，引起急、慢性炎症(或非炎症)性疾病 CNS 病原体 概述概念与分类 细菌 病毒 真菌 寄生虫 螺旋体 朊蛋白 脑膜 脑实质 脊髓 脊髓膜 血行感染 直接感染 神经干逆行感染(嗜神经病毒,neurotropic virus,HSV)概述CNS感染途径 第一节 病毒感染性疾病 一、单纯疱疹病毒性脑炎(herpes simplex virus encephalitis,
2、HSE)HSV 病因及发病机制 HIV-DNA病毒 I 型单纯疱疹病毒感染成人 少数儿童及青年为原发性感染 II型疱疹病毒主要感染性器官 病因及发病机制 病因及发病机制 病 理 病 理 可发生于任何年龄 一般急性起病，也可亚急性起病 有前驱病症，发热全身不适、头痛等 1/4患者有口唇疱疹史 脑实质改变的表现：意识障碍、精神病症、癫痫发作、定位体征 临床表现 脑电图 辅助检查 CT 辅助检查 MRI 辅助检查 CSF：压力正常或增高，细胞数增多 CSF 病原学检查：HSV抗原；HSV特异性 IgM、IgG抗体；HSV-DNA 脑组织活检：出血坏死 电镜：Cowdry A 包涵体 病毒别离、培养
3、辅助检查 发热、精神病症、意识障碍、抽搐及局灶性 神经体征 CSF：红、白细胞数增多 EEG：额颞为主的弥漫性异常 CT或MRI：额颞叶出血性病灶 抗单纯疱疹病毒治疗有效 诊 断 带状疱疹病毒性脑炎：胸腰部带状疱疹史、病变轻、预后好、CSF查出该病毒抗体 肠道病毒性脑炎：夏秋、病初胃肠道病症、PCR 急性播散性脑脊髓炎：感染或接种疫苗后、脑和脊髓受损 巨细胞病毒性脑炎：少见、亚急性或慢性、体液、PCR 鉴别诊断 病因治疗：无环鸟苷阿昔洛韦1530mg/kg/d 刚昔洛韦疗效是阿昔洛韦的25100倍 临床在不排除HSE时，就应早期抗病毒 治 疗 免疫治疗：干扰素、转移因子、肾上腺皮质激素 对症治
4、疗：全身支持疗法：治 疗 二、病毒性脑膜炎(viral meningitis)病因及发病机制 85%95%病毒性脑膜炎由肠道病毒引起，该病毒属于微小核糖核酸 病毒科，有60多个亚型，包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒A和B、埃可病毒等。虫媒病毒和HSV也可引起本病，腮腺炎病毒、淋巴细 胞性脉络丛脑膜炎病毒、带状疱疹病毒及流感病毒少见。病因及发病机制 美国每年病毒性脑膜炎发病数超过其他病原体导致脑膜炎病人数的总 和，我国尚缺乏有关的流行病学资料。肠道病毒主要经粪-口途径，少数通过呼吸道分泌物传播，大局部病毒在下消化道发生最初感染，肠粘膜细胞有与肠道病毒结合的特殊受体，病毒经肠道入血后产生 病毒血症，
5、再经血液进入中枢神经系统。临床表现 本病在夏秋季高发，但热带和亚热带地区可终年发病。儿童多见，成人也 可罹患。多为急性起病，出现病毒感染全身中毒病症如发热、畏光、肌痛、食欲减退、腹泻和全身乏力等；以及脑膜刺激征如头痛、呕吐、轻度颈强和Kernig征等。患儿病程常超过1周，成年可持续2周或更长。临床表现可因患者年龄、免疫状态和病毒种类及亚型的不同而异，如幼儿 可出现发热、呕吐、皮疹等，颈强较轻甚至缺如；手-足-口综合征常见于肠道病毒71型脑膜炎，非特异性皮疹常见于埃可病毒9型脑膜炎。诊 断 CSF：压力可能增高，细胞数增多达101000106/L，早期以多形核细胞为主，848小时后淋巴细胞为主；
6、蛋白可轻度增高，糖水平正常 急性肠道病毒感染可通过咽拭子、粪便等别离病毒，PCR检查CSF病毒DNA具有高敏感性及特异性 治 疗 本病是一种自限性疾病，主要是对症治疗、支持疗法和防治合并症 对症治疗如严重头痛可用止痛药，癫痫发作可首选卡马西平或苯妥英钠 抗病毒治疗可缩短病程和减轻病症，目前肠道病毒的试验性用药是免疫血清球蛋白(ISG)和leconaril(抗微小核糖核酸病毒药)。如疑为肠道病毒感染应关注粪便处理，注意洗手 三、其他病毒感染性脑病或脑炎 (一)进行性多灶性白质脑病(progressive multifocal leucoencephalopathy,PML)亚急性或慢性起病，表现
7、偏瘫、感觉异常、视野缺损及其他脑局灶体征，脑神经麻痹、共济失调和脊髓病变较少见，随着病灶数量增加可出现痴呆 临床表现 CSF检查正常 EEG：非特异的弥漫性或局灶性慢波 CT：白质内多灶性低密度区，无增强效应 MRI：T2均质高信号，T1低或等信号 诊断主要根据病人进行性弥漫脑损害典型临床表现、EEG、血清学JCV抗体水平增高及神经影像学所见 确诊有赖于脑活检病理检查或CSF检出JCV-RNA 诊 断 PML缺乏有效治疗方法，a-干扰素对自然杀伤细胞有激活作用，可试用于本病治疗 治 疗(二)亚急性硬化性全脑炎(subacute sclerosing panenecphalitis,SSPE)临
8、床表现 本病多见于12岁以下儿童，2岁前常患过麻疹，经68年的无病症期隐袭起病，缓慢进展，不发热。临床分为：早期：认知和行为改变，如健忘、学习成绩下降、冷淡、注意力不集中、性格改变和坐立不安等 运动障碍期：数周或数月后出现共济失调、肌阵挛(响声常可诱发)、舞蹈手足徐动、肌张力障碍、失语和失用症，可有癫痫发作 强直期：出现肢体肌强直、腱反射亢进、Babinski征、去皮层或去大脑强直，可有角弓反张，最终死于合并感染或循环衰竭 脑脊液：细胞数、蛋白和糖含量正常，免疫球蛋白增高，可出现寡克隆带，血清和CSF麻疹病毒抗体增高。EEG：可见23次/秒慢波同步性爆发，肌阵挛期58秒出现一次。CT：广泛性皮
9、质萎缩、白质多数低密度灶和脑室扩张等。本病诊断主要根据临床典型病程、周期性同步放电EEG、CSF-IgG增高及寡克隆带、血清及CSF麻疹病毒抗体增高等，确诊根据脑活检发现细胞内包涵体或脑组织别离出麻疹病毒。鉴别诊断：需与儿童和青少年痴呆性疾病，如脂质沉积病、肾上腺脑白质营养不良、肌阵挛性癫痫、线粒体脑肌病等鉴别 诊断及鉴别诊断 SSPE目前无特效疗法，以支持疗法和对症治疗为主，加强护理，预防合并症 治 疗(三)进行性风疹全脑炎(progressive rubella panencephalitis,PRP)本病约在20岁发病，行为改变、认知障碍和痴呆常为首发病症，表现小脑性共济失调，肌阵挛不如
10、SSPE明显，可有癫痫发作。无头痛、发热和颈强等，病程与SSPE相似，开展至昏迷、脑干受累于数年内死亡。临床表现 EEG：为弥漫性慢波，无周期性 CT：可见脑室扩大 CSF：淋巴细胞增多、蛋白增高 血清和CSF抗风疹病毒抗体滴度升高，外周血别离出病毒可以确诊。诊 断 第二节 朊蛋白病 Prion Disease是一类由具传染性的朊蛋白所致的散发性中枢神经系统变性疾病 人类朊蛋白病：CJD、Kuru病、GSS、FFI、朊蛋白痴呆 动物朊蛋白病：羊瘙痒病、传染性水貂脑病、麋鹿和骡鹿慢性消耗病、牛海绵状脑病 概 述 朊蛋白(Prion protein,PrP)-既具有传染性又缺乏核酸的非病毒性致病因
11、子 概 述 概 述 一、一、Creutzfeldt-Jakob 病病 又称为皮质纹状体脊髓变性又称为皮质纹状体脊髓变性 1型和2型存在于散发性CJD 3型Type-3为医源性(iatrogenic)4型是新变异型-与疯牛病(MCD)具有相似的种系特异性 PrP基因突变形成遗传性家族型CJD 概念及分类 大体 病理 Microscopic pathology 病理 临床表现 2578岁，平均58岁，新变异型平均26岁 隐袭起病，缓慢进行性开展 初期：神经症表现，头痛、眩晕、共济失调 中期：进行性痴呆、脊髓前角损害出现肌萎 缩、肌阵挛(最具特征性)、锥体束征 晚期：尿失禁、无动性缄默、昏迷与去皮层
12、强直状态，可因褥疮或肺感染而死亡 CSF：14-3-3蛋白可呈阳性 血清S100蛋白：随病情进展而持续性增高 脑电图：棘慢复合波 辅助检查 辅助检查 EEG 辅助检查 在2年内发生的进行性痴呆 肌阵挛、视力障碍、小脑病症、无动性缄默4项中具2项 脑电图特征性改变 诊断：具备3项为很可能CJD，仅具1、2项为可能CJD，确诊需靠脑活检 诊 断 Alzheimer病 进行性核上性麻痹 橄榄脑桥小脑萎缩 脑囊虫病 肌阵挛性癫等鉴别 鉴别诊断 二、Kuru病 Kuru病是人类发现的第一个致死性朊蛋白病，仅发生于新几内亚高原的土著居民，主要传播方式是生食感染本病的亡故亲人的肉。在Kuru病首先发现含异常
13、朊蛋白的淀粉样斑块，称为Kuru斑。该病已极罕见，不赘述 三、Gerstmann-Straussler-Scheinker综合征 Gerstmann-Straussler-Scheinker(GSS)综合征是朊蛋白引起的家族性神经变性疾病，为常染色体显性遗传。病变为小脑、大脑和基底节海绵状变性，显著的淀粉样斑块沉积，合并脊髓小脑束和皮质脊髓束变性。发病年龄1966岁，平均40岁，发病及进展缓慢。病初主要表现小脑性共济失调，最终合并痴呆、缓慢进展的痉挛性截瘫，脑干受累出现橄榄脑桥小脑变性病症。病程持续210年。EEG为弥散性慢波，无周期性改变。无特效治疗。四、致死性家族性失眠症 致死性家族性失眠
14、症(fatal familial insomnia,FFI)是罕见的常染色体显性遗传病，至1998年为止仅发现9个家系23例FFI病人。本病由Lugaresi(1986)首先报告。病变特点是丘脑变性。发病年龄1861岁，病程736个月。睡眠障碍是本病突出的早期病症，病人总睡眠时间不断地显著减少，严重者一昼夜睡眠不超过1小时，催眠药无效。本病早期征象也包括自主神经功能障碍，可出现锥体束征、小脑体征、痴呆和肌阵挛等。同一家族某些病人可出现CJD临床表现，EEG可见弥散性慢波，周期性异常波罕见。FFI临床表现多变，基因型检查有助于诊断。本病无特效治疗。第三节 艾滋病的神经系统病变 病原体HIV是一种
15、逆转录病毒(retrovirus)，是有包膜的RNA病毒，含RNA依赖的DNA聚合酶(逆转录酶)。有两种亚型，HIV-1能引起免疫缺陷和AIDS，呈世界性分布；HIV-2仅在非洲西部和欧洲的非洲移民及性伴中发生，很少引起免疫缺陷和AIDS。本病高危人群包括同性恋、杂乱性交及异性性接触、药瘾、血友病、屡次输血和HIV感染者的婴儿 病毒与细胞外表CD4受体结合，破坏CD4+淋巴细胞，引起机体严重细胞免疫缺陷，病毒藉胞饮或融合作用进入细胞内，细胞膜通透性改变，发生溶解坏死，使辅助性T细胞(Th)减少和细胞免疫功能受损，导致真菌、病毒、寄生虫等病原体时机性感染，淋巴瘤发病率明显增加，肺孢子虫Carin
16、ii导致Kaposi肉瘤。HIV不仅是引起免疫缺陷的嗜淋巴细胞病毒，也是危险的嗜神经病毒，尸检发现90%的艾滋病患者可见神经系统病变。病毒通常不直接损害神经组织，可通过持续性胞内感染和免疫介导的间接损伤、受染的单个核细胞和巨噬细胞释放细胞因子、兴奋毒性氨基酸、胞内钙超载、自由基、脂质炎性介质(花生四烯酸和血小板活化因子)、HIV基因产物如膜糖蛋白GP120的间接细胞毒性等引起组织炎症损害。促使HIV感染后疾病发作因素包括HIV生物学变异、强毒力病毒株、宿主免疫机制与伴随感染相互作用，伴随感染包括巨细胞病毒、人类单纯疱疹病毒、乙型和丙型肝炎病毒、人类嗜T淋巴细胞病毒-1型(HTLV-1)等。病因及发病机制 HIV脑炎病理特征是多核巨细胞形成多数神经胶质小结，遍布大脑白质、皮质和基底节，以及小脑、脑干和脊髓。死亡病例多见半卵圆中心弥漫性髓磷脂苍白和神经胶质增生。成人艾滋病常见空泡性脊髓病，胸髓后索、侧索明显白质空泡形成。全身HIV感染引起免疫抑制，导致单纯疱疹病毒性脑炎、进行性多灶性白质脑病、新型隐球菌脑膜脑炎、弓形体病和中枢神经系统原发淋巴瘤等相应病理表现。病 理 艾滋病神经综合征可为首
