1、原料药质量控制及稳定性资料要求 目录 前言 质量控制部分 定性研究部分 总结 一、前言 质量标准是质量保证体系的重要组成部分 药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等。质量标准的终点控制和生产过程控制相结合 质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量 质量标准由药品研制申请人提出和验证，经监管部门批准，具有法定的约束力。稳定性研究提示药品在各种环境因素（如温度、湿度和光等条件）影响下，其质量随时间变化的情况，并由此确立药品的有效期以及贮藏条件。ICHQ6A 质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质 质量标准药物研发中的“质量显示器”设计控制通盘思考、筛选优化、
2、放大、验证、确定目标药品及工艺、科学可行的制备工艺（GMP、SOP）过程控制 有效的中间体的质量控制方法 终点控制检验揭示品质，包材、贮藏、有效期保持品质 CTD格式中的质量控制与稳定性研究 不仅是格式化的要求 与时俱进的体现 与国际接轨的不仅是格式 避免“新瓶装旧酒”现象 原料药质量控制体系 生产过程控制 终产品控制 物料/包材控制 工艺参数 环境控制 过程控制 中间体控制和检测 二、质量控制部分 基本要求 解读与分析 问题与讨论 基本结构 CTD格式 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.4.1质量标准 3.2.S.4.2分析方法 3.2.S.4.3分析方法的验证 3.2.S.4.
3、4批检验报告 3.2.S.4.5质量标准制定依据 3.2.S.5对照品 附件2格式 10.质量研究工作的试验资料 及文献资料 11.药品标准及起草说明，并 提供标准品或者对照品。12.样品的检验报告书。3.2.S.4.1质量标准 基本要求按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。实例链接 检测项目检测项目 方法（编号）方法（编号）放行标准限度放行标准限度 货架期标准限度货架期标准限度 性状 鉴别 有关物质 残留溶剂.含量 解读与分析 在已有标准的基础上增修订了哪些项目及其依据 未订入质量标准的考察（内控）项目 同一原料药可根据各制剂的不同特点，设置不同的针
4、对性质控项目 注射、口服、外用.晶型、粒度.CTD格式的质量标准，有别于以往的ChP格式，申报时尚需在CDE网站电子提交ChP格式标准 3.2.S.4.2分析方法 基本要求 质量标准中各项目的具体检测方法。质量和稳定性研究中使用但未订入质量标准的分析方法。SOP格式的分析方法，有别于以往的ChP格式 。解读与分析 质量标准不是SOP，CTD下的分析方法对检测操作的规程和关键控制点加以细化和具体化，形成SOP，确保了分析结果的准确、可靠、可重现，成为企业质量管理体系的重要文件 标准化规范了检验操作可靠检测结果的保障 质量标准的SOP试验操作标准化理念的体现 问题讨论 分析方法选择中的相关考虑 常
5、规通用检测项目，采用药典附录收载的通用方法。分析方法应尽量简便、快捷、经济 检测方法首选测定原理为业内人员熟知的药典方法 注意质量标准中各方法的互补性 针对检测项目的不同特点，选择适宜的检测方法 SFDA化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 3.2.S.4.3分析方法的验证 基本要求 验证依据：相关指导原则、ChP附录 结果呈现：方法、数据、表格、图谱.项目项目 验证结果验证结果 专属性 线性和范围 定量限 准确度 精密度 溶液稳定性 耐用性 解读与分析 验证内容与结果：针对各方法的特点，关注验证工作是否全面，验证结果是否能够证明方法的可行性。可不进行验证的项目：现行版hp凡例和附录收
6、载的常规项目硫化物、硫酸盐、炽灼残渣、重金属、.须规范验证的项目现行版Chp凡例和附录不同的方法、化合物特定条件的检测方法有关物质、含量测定 资料要求同制剂 3.2.S.4.4批检验报告 基本要求基本要求 提供不少于三批连续生产样品的检验报告。解读与分析解读与分析 目的：限度依据、方法重现性、工艺波动性 实际研发过程会有多批数据，一般情况下，除批检验报告外，还需提供各个批次检验结果的数据汇总。检验报告项目、方法与限度应与3.2.S.4.1及3.2.S.4.2相对应。样品能够代表上市产品的质量 3.2.S.4.5质量标准制定依据 基本要求基本要求 标准起草说明说明了各项设定的考虑，总结分析各检查
7、方法选择以及限度确定的依据。产品质量信息如和已上市产品进行了质量对比研究，提供相关研究资料及结果。解读与分析解读与分析 从项目设置、分析方法和限度三方面论证质量是否能够有效控制药品质量 自制品的批数、批号、批产量、市售药品的来源、批号；对比研究的项目、结果，全面评估其质量是否“一致”或“等同”。报告产品中杂质谱分析情况，分析药物的降解途径；哪些杂质已在国家标准、国外药典、原研厂标准或进口注册标准中收载；哪些杂质已在本品质量标准中进行了控制。对影响产品安全性、有效性的重要特征，如粒度、晶型等进行重点研究。-ICH Q6A 粒度研究决策树 原料药粒度考察 制剂是否为固体或含有不溶性原料药的液体制剂
8、 对液体制剂，其原料药的粒度认可标准不做要求 1.粒度大小是否会为影响溶出度、溶解性或生物利用度的关键因素 2.粒度大小不一是否为影响制剂工艺的关键因素 3.粒度大小是否会影响制剂稳定性的关键因素 4.粒度大小是否为影响制剂含量均匀度的关键因素 5.粒度大小是否为影响制剂产品外观的关键因素.不必制定认可 标准 制定认可标准 否 是 如果任一条会影响 如果均不影响 问题与讨论 1.质控项目选择中的相关考虑 2.标准限度确定中的相关考虑 3.如何实现质谱的全面控制 问题讨论1、质控项目选择中的相关考虑 参考标准要素，设置常规研究项目 注意与药品安全、有效以及制剂生产等有关的重要项目。充分考虑品种具
9、体特点，结合CMC研究结果，确定针对性研究项目，揭示产品质量情况。关注检测项目的互补性、原料药与制剂标准的关联性。跟踪同品种或同类品种国际前沿质量控制发展动态，不断提升质控水平。根据药品研发过程的变更情况，进行相应的对比性研究，验证变更的可行性和合理性，必要时调整质量控制的相关内容。SFDA化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 ICH Q6A 问题讨论2、标准限度确定中的相关考虑 基于对药品安全性和有效性的考虑 药典标准。相关研究资料，与原研发产品的质量对比。用于毒理和临床研究用样品的试验数据。加速试验和长期试验的稳定性研究结果。生产工艺、分析方法可能波动的合理范围。SFDA化学药物质
10、量标准建立的规范化过程技术指导原则 ICH Q6A 问题讨论3 如何实现杂质谱的全面控制？杂质谱分析 基于QbD理念的杂质控制策略 杂质谱各种杂质可能的来源 依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质 基于结构特征，分析可能的降解产物 通过强制降解试验，验证降解产物的存在与检出 与上市产品的对比，明确杂质异同 杂质 挥发性杂质 有机杂质 无机杂质 残留溶剂 其它 RP-HPLC 互补方法 ICP-MS 离子色谱 HS-GC GC-MS 不同检测器 梯度洗脱 HPCE HPTLC HPGPC 颜色控制 强制降解获取降解途径和降解物信息的重要手段 根据化合物结构特点，分析可能的降解途径，通过强制降解试验，获
11、得产品可能存在相关杂质，为评估分析方法专属性、明确稳定性影响因素、针对性控制产品杂质提供重要信息 杂质谱分析甄别出需重点控制的遗传毒性杂质 某原料药，为绕开专利，调整了工艺路线，杂质谱分析可能会产生具有遗传毒性警惕结构单元的副产物。杂质谱分析建立针对性控制 特定杂质的分析方法 某药物，基于工艺的杂质谱分析可能产生双叠氮杂质B，但所建立的分析方法未检测到，鉴于基遗传毒性，重新建立针对性方法，尽管含量低，仍予以严格控制（杂质对照法，PPm水平）。从杂质谱分析入手，建立针对性分析方法从杂质谱分析入手，建立针对性分析方法杂质研究中科学的思维杂质研究中科学的思维模式。模式。金属试剂残留量控制 Chp重金
12、属检查法 远远不够的措施 某注射剂原料药制备工艺用到无水钯碳催化剂，钯的PDE10ug或1ppm，本品采用Chp重金属检查法，限度10ppm，难以有效控制钯残留量，需采用专属性强的ICP等技术进行针对性控制，以确保产品安全性。EMA/CHMP 金属催化剂或金属试剂残留限度规定指导原则 按风险分级 分类管理 第1类金属：具有显著安全担忧，已知或怀疑的致癌性其他显著毒性。1A亚组：Pt、Pd 1B亚组：Ir 、Rh、Ru、Os 1C亚组：Mo、Ni、Cr、V。第2类金属：具有低的安全性担忧。潜在的较低毒性。Cu、Mn等 第3类金属：安全性担忧最小，无明显毒性。Fe、Zn等 限度控制 允许日接触量（
13、permitted daily exposure,PDE)浓度限度(concentration limits)浓度限度（ppm）=PDE（ug/天）/每日给药量（g/天）金属催化剂和金属试剂的分类、PDE和浓度限度 *Pt以六氯铂酸形式*所列金属残留总和不得超过指定的限度 分类分类 口服暴露量口服暴露量 静脉暴露静脉暴露 吸入暴露量吸入暴露量*PDE Ug/day 浓度PPm PDE ug/day 浓度（ppm）PDE（ng/day）1A亚组：pt，pd 100 10 10 1 Pt：70*1B亚组：Ir，Rh，Ru，Os 100*10*10*1*1C亚组：Mo，Ni，Cr，V 250 25
14、25 2.5 Ni：100 Cr（VI）：10 第2类：Cu，Mn 2500 250 250 25 第3类：Fe，Zn 13000 1300 1300 130 分析方法分析方法 合适的、经验证的、专属性的方法。金属残留的形式可能不同于催化剂和试剂的初始形式 公认的药典方法或其他适宜的方法 仅有第2类或第3类金属，可采用非专属性的方法。对于1B亚组金属，可以接受0.5ppm的检测限度。Chp重金属检查法半定量测定方法，通常不适用于金属的定量测定。3.2.S.5对照品 基本要求基本要求 如使用药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。如使用自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。解读与分析解读
15、与分析 对照品、标准品 药品不同阶段推进的基准物一量值传递和溯源、保持药物物质基础的恒定 执行质量标准的实物对照，量值传递的重要载体，药品质量控制的物质要素 赋值、定性、方法适用性确认、仪器校正 物质基础、重要手段 检测方法与标准物质为质量标准体系的重要元素 不可分割、同等重要 标准品、对照品药品标准中使用的具有确定的特性或量值，具有对供试药品赋值、定性、评价测定方法或校准仪器设备作用的物质。用于药品鉴别、检查、含量测定的标准物质。不包括色谱用内标物质。标准品用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位计；用于其它用途的标准物质称为对照品。标准品、对照品建立或变更其原有
16、活性成分或含量时，应与原标准物质或国际标准物质进行对比，并经过一定的工作程序进行技术审定。材料均匀、性能稳定、量值准确.法规与现状法规与现状 药品注册管理办法：1.中国药品生物检定所负责标定和管理工作国家标准物质。2.申请人在申请新药生产时，应向中国药品生物制品检定所提供制备该药品标准物质的原材料，并报送有关标准物质的研究资料。3.提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。现状：对照品（标准品）的应用前置于中检所的制备和标定 申报资料中未反映出标准物质的情况 研发者对标准物质的技术要求了解不多.从量值传递的考虑，常把标准物质分为两个级别：一级（国家级）标准物质和二级（部门级）标准物质。2004年WHO药品标准专家委员会提出来“关于建立二级化学对照品的具体指导原则”，用于二级化学对照物质的建立，作为国家或区域性组织的法定标准物质。可以按照二级化学对照品的工作程序建立自己的工作对照品。对照品建立的关键是要能溯源到上级标准物质，采用该对照品检测结果存在争议时，应采用一级对照物质复检。比较项目比较项目 一级标准物质一级标准物质 二级标准物质二级标准物质
