1、利尿剂抵抗及处理利尿剂抵抗及处理 心力衰竭是大多数心血管疾病的最终归宿。利尿剂是心力衰竭治疗的基础用药，但有研究表明近25%30%的心衰患者会发生利尿剂抵抗，尤其在中度或重度心衰患者，利尿剂抵抗的发生率更高，并且存在利尿剂抵抗的患者近期及远期死亡率均明显增高。利尿剂抵抗现状利尿剂抵抗现状 指每日静脉呋塞米剂量80mg或相当于上述呋塞米的日剂量,但仍不能达到合适的尿量 指在适宜的剂量下,体质量减少不能达到每天0.51kg 急、慢性心衰患者应用利尿剂治疗时，尽管利尿剂剂量递增，但仍无法充分控制水钠潴留的现象 在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态 利尿剂抵抗定义利尿
2、剂抵抗定义 利尿剂抵抗的定义目前尚未统一,缺乏标准化的定义 常用利尿剂常用利尿剂 在心衰中利尿剂抵抗的发生机制十分复杂，包括利尿剂吸收延迟、利尿剂分泌到肾小管的量减少、肾脏远曲小管内皮肥厚、肾功能恶化、心肾综合征的进展以及机体对内源性钠尿肽敏感性下降等 利尿剂抵抗机制利尿剂抵抗机制 1.利钠反应减弱或消失利钠反应减弱或消失 多因长期使用利尿剂导致容量降低，肾血流减少，肾功能下降，进而导致运送利尿药物的能力受损及小肠低灌注、肠管水肿导致药物吸收障碍，同时通过自适应上皮肥大和机能亢进增强远端肾单位的溶质重吸收增强所致。利尿剂抵抗机制利尿剂抵抗机制 2低钠血症低钠血症 由于远端肾小管钠盐转运减弱和继
3、发性高醛固酮血症，低钠血症通常伴有利尿作用下降。低钠血症可能是由于利尿剂的应用，尤其是噻嗪类，但更多的时候是由于严重心衰导致对渴感的刺激，并且非渗透性刺激血管加压素系统，使自由水的排出受损。当患者对控制水摄入依从性差时，这个问题尤为突出。心衰患者的低钠血症生存率低，并且是病情进展的标志。利尿剂抵抗机制利尿剂抵抗机制 3低蛋白血症低蛋白血症 大多数袢利尿剂（布美他尼除外，因为它是与血浆球蛋白结合）、噻嗪类利尿剂、甲苯喹唑磺胺和乙酰唑胺是与血浆白蛋白的结合。这些利尿剂作用于管腔侧的分子靶向位置。因此，这些药物经肾小球滤过，并且通过近端小管离子共转运体分泌到肾小管官腔发挥作用。心衰病人常同时出现肝脏
4、的缺血性和淤血性损害，进而引起肝脏合成蛋白的能力下降。同时可因为肠道淤血导致肠道吸收或摄入蛋白量下降，血清白蛋白合成原料不足，导致低白蛋白血症可使活性呋喃苯胺酸的吸收及分泌作用下降，使其向非活性状态转化。此外进入肾小管的白蛋白会与呋喃苯胺酸结合，从而阻止呋喃苯胺酸钠氯共同转运体的作用。肝硬化、肾病综合症及慢性肾病患者中，同时服用白蛋白和呋喃苯胺酸，可以改善利尿剂应答，但是并未获得心衰病人这方面研究的相关数据。利尿剂抵抗机制利尿剂抵抗机制 4.肾功能受损肾功能受损 无论是否接受治疗，严重心衰患者多有不同程度的肾功能损害。在肾功能衰竭时，由于肾血流量下降和小管输送利尿剂作用受损，同时由于累积的有机
5、离子协同转运体的竞争，近端小管运输系统（有机离子/Na-协同转运体）能力下降，襻利尿剂不得不相应增加剂量以达到管腔内充足的血药浓度。而襻利尿剂可通过肾脏的自身调节机制管球反馈，导致肾功能下降。肾小球致密斑可以感受到肾单位远端肾小管钠排出量的增加，继而引起肾入球小动脉收缩，肾小球滤过率下降，最终导致排钠量减少。利尿剂抵抗机制利尿剂抵抗机制 5利尿后钠潴留或反跳利尿后钠潴留或反跳(rebound)(rebound)服用短效利尿剂（如呋塞米）时，只要其在管腔液中的浓度足以抑制Na-K-2Cl协同转运体，即可产生利尿钠作用。6小时后尿液中呋塞米的浓度降至阈值以下，在随后的几天内将出现代偿性钠潴留，这种
6、现象称为利尿后钠潴留。当肾小管液中襻利尿剂药物浓度低于治疗水平，会出现利尿后钠潴留或反跳。襻利尿剂给药的次数不合适可能导致大量利尿后的钠潴留，尤其未限制饮食中钠摄入的患者更常见。如果患者钠摄入量高，利尿后钠潴留作用就抵消了襻利尿剂利尿作用，从而导致利尿剂抵抗。利尿剂抵抗机制利尿剂抵抗机制 6 6非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药 前列腺素具有扩张肾小球动脉、增加肾血流量、促进水钠排泄的重要作用。患者常因为基础心脏病需服用非甾体类抗炎药如阿司匹林，而其可抑制前列腺素的合成，减少肾脏血流，降低利尿剂在肾小管中的浓度，进而抑制利尿效应。利尿剂抵抗机制利尿剂抵抗机制 7 7高盐饮食高盐饮食 心衰患者高钠饮食
7、可导致大量钠盐在利尿后被重吸收。有研究表明，即便是健康人高钠饮食，在给予呋塞米(静脉或口服)624 h后钠盐的重吸收也会显著增加，甚至可完全抵消呋塞米的利尿作用。利尿剂抵抗机制利尿剂抵抗机制 8阈药物阈药物(threshold drugs)(threshold drugs)研究认为襻利尿剂是阈药物，襻利尿剂只有超过阈剂量水平时才能达到治疗效果。而心衰患者阈剂量水平明显较健康人群高，药物动力学及药效学发生改变，而且在尿中的峰浓度降低及达峰时间延长，使利尿阈值升高和利尿效应下降，进而导致利尿剂抵抗。利尿剂抵抗机制利尿剂抵抗机制 9制动现象制动现象(braking phenomenon)(braki
8、ng phenomenon)指初始使用足量利尿剂即出现反应性下降。这与利尿剂激活肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统(SNS)，减少肾脏血流，引起远曲小管和近曲小管对钠的重吸收增加有关。利尿剂抵抗机制利尿剂抵抗机制 10.10.水钠储溜水钠储溜 严重心衰时，由于血管紧张素II和儿茶酚胺对近端小管的作用，刺激近端和远端小管对钠盐的重吸收，近端小管钠盐的被动重吸收和集合管醛固酮介导的钠的重吸收被易化，而且，对心房利尿钠肽的抵抗也加重了心衰时钠潴留。动物试验表明，长期给予襻利尿剂可导致远曲小管上皮细胞肥大和增生，使此部位钠的重吸收增加，减弱了利尿剂的作用，并导致剂量反应曲线右移。人体也
9、会出现类似的代偿机制，严重心衰患者在应用襻利尿剂时，近端小管钠盐重吸收增加，通过刺激肾单位的更远端部位的钠盐吸收，以减少尿钠排出。利尿剂抵抗机制利尿剂抵抗机制 1111心衰及慢性肾功能不全患者酸性内环境降低利尿剂作用心衰及慢性肾功能不全患者酸性内环境降低利尿剂作用 心衰及慢性肾功能不全患者体内循环性有机酸水平较高，如尿素氮。这种酸性环境会完全的阻断有机酸离子转运体，进一步减少利尿剂在功能部位发挥作用。RAAS 系统及交感神经系统的激活可使尿素在远端肾小管发生流变样的重吸收；增加近端小管的水钠潴留，所产生的浓度梯度可以减慢尿液在远端小管的流速增加其重吸收。高循环的血尿素氮水平，可导致利尿剂抵抗
10、利尿剂抵抗机制利尿剂抵抗机制 1212高尿素氮水平导致利尿剂抵抗高尿素氮水平导致利尿剂抵抗 RAAS 系统及交感神经系统的激活可使尿素在远端肾小管发生流变样的重吸收；增加近端小管的水钠潴留，所产生的浓度梯度可以减慢尿液在远端小管的流速增加其重吸收。高循环的血尿素氮水平，可导致利尿剂抵抗 利尿剂抵抗机制利尿剂抵抗机制 1212低血压低血压 部分慢性心衰患者因每搏量显著下降而使血压下降，低血压可导致肾脏灌注不足、有效滤过压下降，并使利尿剂向肾小管排泌减少，从而促使利尿剂抵抗的发生。利尿剂抵抗机制利尿剂抵抗机制 1.1.持续输注利尿剂持续输注利尿剂 由于襻利尿剂作用时间短，间歇性给药会导致钠潴留反弹
11、，Wakelkanp等研究发现，健康人群给予呋塞米多次静脉弹丸式注射，其利尿作用和排尿反应随着给药次数显著下降，第3次静注30mg呋塞米与首剂注射相同剂量的呋塞米比较，其利尿作用较首剂下降35，尿钠排泄下降52，而持续静脉输注可完全防止利尿后钠潴留的发生。其他研究者也证实连续输注呋塞米要比弹丸式给药的利尿作用更为显著，对于中重度心衰患者是一种合适的方法。持续输注呋塞米的剂量在3-200mg/小时之间，大部分患者所用的剂量为10-20mg/小时，或布美他尼0.5mg弹丸式注射后继以0.5mg/小时连续输注。利尿剂抵抗处理利尿剂抵抗处理 2.2.联合应用利尿剂联合应用利尿剂 如果静脉用袢利尿剂疗效
12、不显著，二联疗法或许能改善利尿效力。加用噻嗪类的药物可通过抑制远端小管钠的重吸收来增加钠的排泄。且噻嗪类的药物的半衰期长于袢利尿剂，所以在袢利尿剂终止作用时，噻嗪类可继续发挥作用防止利尿后钠潴留的发生。联合疗法的不良反应有低钾血症、低钠血症、脱水、肾功能恶化及代谢性酸中毒。所以必须对服用这些药物的病人进行严密的监测。袢利尿剂中加入美托拉宗对心衰患者有显著的利尿作用，因为美托拉宗在低 GRF 时也能发挥利尿作用。大部分的钠在近端小管被重吸收，当使用可以作用于该部位的利尿剂时，患者可有获益。利尿剂抵抗处理利尿剂抵抗处理 2.2.联合应用利尿剂联合应用利尿剂 有研究报道称，联合使用呋喃苯胺酸和螺内酯
13、治疗充血性心力衰竭时，间断使用乙酰唑胺，可使其发挥协同作用，从而增加利尿、纠正酸中毒。已经证实乙酰唑胺经肾排除，应警惕晚期肾衰病人会发生浓度依赖的不良反应。联合疗法的另一种选择是甘露醇。研究人员对 122 个患有急性心衰的患者进行的呋喃苯胺酸-甘露醇治疗时发现，80.3%的患者有利尿显著。但是这个实验没有设置对照组，缺乏科学评估，联合疗法对有利尿抵抗的心衰病人所得到的证据也是不确定。DIURESIS-CHF、CLOROTIC 这两个正在进行的研究，研究联合疗法对急性心衰患者的效力。但是每一个实验研究都没有明确定义利尿抵抗的标准。利尿剂抵抗处理利尿剂抵抗处理 3.3.利尿剂额外添加小剂量多巴胺利
14、尿剂额外添加小剂量多巴胺 早期研究表明小剂量多巴胺可增加稳定性心衰患者的肾小球滤过率和肾血流量，从而修改肾功能促进利尿。但刚公布的急性心衰肾脏优化治疗评估(ROSEAHF)研究显示，对急性失代偿性心衰伴有肾功能不全的患者，小剂量多巴胺与襻利尿剂联合用药并未能显著增加尿量和改善肾功能。ROSE 的研究者对患有急性心衰和肾功能不全的病人在利尿剂疗法的基础上加入小剂量多巴胺（2ug/kg/min)，研究表明多巴胺对利尿剂疗法没有额外的受益。随后的研究也证实了上述实验的发现。尽管缺少证据，小剂量多巴胺仍然在临床中被广泛应用，因为多巴胺被认为可以通过改善肾功能增加利尿，或许它可使那些运用其它方法失败的患
15、者受益。利尿剂抵抗处理利尿剂抵抗处理 4.4.高渗性生理盐水联合使用利尿剂高渗性生理盐水联合使用利尿剂 静脉注射高渗性生理盐水，联合使用利尿剂，曾作为一种改善利尿的方法。这种方法可以动员血管外液进入血管内，进而增加心输出量、肾血流量，而促进体内多余的液体排出。一项 107 位病人的实验中发现，急性心衰病人额外使用高渗性生理盐水后也可以增加利尿、改善临床症状。大的 SMAC-HF-trial 数据分析研究发现，与仅接受呋喃苯胺酸的病人相比，额外使用高渗性生理盐水的病人利尿及利钠的作用得以加强，并且再住院率降低了（18.534.2,p0.001)。这个有前景的实验结果表明在改善心衰患者利尿应答方面
16、，高渗性生理盐水是一个安全的替代方案。但是大多数的实验数据都来自于数目受限的研究，因此，需要对真正有利尿抵抗的病人进行了前瞻性的研究来明确高渗性生理盐水在利尿作用上的地位。利尿剂抵抗处理利尿剂抵抗处理 4.4.高渗性生理盐水联合使用利尿剂高渗性生理盐水联合使用利尿剂 Paterna等提出一种静脉输注高渗盐水的治疗方案，治疗组给予每日2次的1.4%4.6%的高渗盐水150ml+呋塞米250mg静脉滴注，对照组仅给予相同剂量的呋塞米。高渗盐水的浓度在血钠浓度125mmol/L、126135mmol/L、135mmol/L患者分别为4.6%、3.5%及1.4%2.4%,但总容量不变。结果表明，高渗盐水组尿量明显增加、血钠水平升高、住院时间缩短，且无明显血肌酐水平升高及肌酐清除率降低；远期死亡率在高渗盐水组也明显降低（12.9%比23.8%,p0.0001）。给予高渗盐水后，可以降低心脏后负荷及肾血管阻力、增加肾血流量、抑制RAS系统及交感神经激活，从而克服利尿剂抵抗。采用以上方案时，需要注意输液速度。利尿剂抵抗处理利尿剂抵抗处理 5.5.呋塞米联合白蛋白呋塞米联合白蛋白 荟萃分析表明，联合应
