1、一、定义 线粒体病线粒体病：是由于氧化磷酸化功能缺陷使ATP合成障碍及细胞能量来源不足导致的一组疾病。由于组成氧化磷酸化系统的蛋白质是由线粒体基因组和核基因组共同编码的产物，所以线粒体病的遗传缺陷包括线粒体DNA或核DNA缺陷。线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy)线粒体肌病(mitochondrial myopathy)mtDNA的遗传特性：1、母系遗传：受精卵的线粒体全部来源于卵细胞。2、mtDNA的病变为部分性，即异胞质性。3、突变的mtDNA的数量或比例达到一定水平才引起线粒体功能障碍，即阈值效应。综上：mtDNA的突变特性、异胞质性的程度、组织
2、氧化代谢需要等三种因素决定mtDNA突变的严重程度。二、病因和发病机制 线粒体病主要分为两大类：遗传性和获得性疾病，前者病因包括核DNA损害、线粒体DNA损害和基因组间的通讯障碍，后者主要由毒素、药物和衰老引起。mtDNA的突变类型：点突变、片段缺失、片段重复、丢失 二、病因和发病机制 线粒体脑肌病线粒体脑肌病的病因主要是线粒体DNA（少数是核DNA）发生突变，如基因点突变、缺失、重复和丢失，使编码线粒体在氧化代谢过程中所必须的酶或载体发生障碍，糖原和脂肪酸等原料不能进入线粒体，或不能被充分利用，最终不能产生足够的ATP。终因能量不足，不能维持细胞正常的生理功能，产生氧化应激，诱导细胞凋亡而导
3、致线粒体病。二、病因和发病机制 线粒体结构异常、线粒体结构异常、ATP产生不足，可以导致多系统损害产生不足，可以导致多系统损害,其中以脑和肌肉受累最为多见。其中以脑和肌肉受累最为多见。1、神经系统 惊厥、痉挛、发育迟缓、听力障碍、痴呆、40岁之前的中风症状、视觉系统损害、平衡功能障碍以及周神经病变等。2、眼 眼睑下垂（上睑下垂）、眼球运动动障碍（眼外肌麻痹）、失明（视网膜炎、视神经萎缩）、白内障。3、心脏 原发性心肌病（心肌衰弱）、传导阻滞。4、肝 肝功能衰竭（仅在mtDNA缺失综合征患儿中常见）。5、肾 范可尼综合征（尿基本代谢产物丧失）、肌红蛋白尿。6、骨骼肌 肌无力、运动不能、抽筋。、胃
4、肠道 、胰腺 、耳 mtDNA 的突变有可能导致内耳）三、肌肉病理 酶组织化学染色中的Gomori trichrome（GT）染色可以清楚的显示坏死肌纤维的肌膜下有大量形态异常、肿胀堆积的线粒体被红染，甚至有的整个肌纤维红染，结构不清，即所谓的破碎红纤维（RRF）。这是各种线粒体肌病的病理特点。部分患者还伴有不同程度的肌纤维脂质沉积现象，油红染色呈阳性。电镜可观察到肌膜下或肌原纤维间有大量异常线粒体沉积，有的线粒体内存在结晶体样包涵体，为诊断本病的最重要依据。四、临床表现 线粒体肌病 进行性眼外肌麻痹（progressive external ophthalmoplegia，PEO）Kearn
5、s-Sayre综合征（KSS）线粒体脑肌病、乳酸中毒以及卒中样发作（mitochondrial encephalomyopathy,lactic acidosis and strokelike episodes，MELAS）肌阵挛性癫痫发作伴破碎红纤维（myoclonus epilepsy with ragged red fibers，MERRF）Leber遗传性视神经病 Leigh综合征 常染色体显性/隐性进行性眼外肌瘫痪（PEO）线粒体神经胃肠性脑肌病 阿尔佩斯病 最常见的三种临床分型 线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）Kearns-Sayre综合症（KSS）肌阵挛癫痫
6、伴不整边红纤维综合症(MER-RF)线粒体病的临床分型线粒体病的临床分型 线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）母系遗传。1040岁发病，10岁前发育正常。多数为突然发病，少数缓慢起病。一般身材矮小，伴有神经性耳聋。首发症状为卒中样表现（肢体瘫痪、皮质盲、癫痫、呕吐等）；追问病史可发现既往运动不耐受现象；可有偏头痛病史。临床表现的特点临床表现的特点 线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）头CT扫描 病变呈现低密度改变，形态与脑血管支配分布不一致，称为“皮层样坏死”，系本病的特征性影像学改变。这种影像学改变数月后会完全消失，而在复发时又会出现在另一部位的皮质。部分
7、患者可有双侧基底节对称性钙化。影像学特点影像学特点 线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）头MRI扫描 发作期，可清晰的显示沿脑回分布的皮层和皮层下梗死，T2和DWI像呈现高信号，T1像呈现低信号。多位于顶、枕、颞叶等脑后部区。同样，病变与脑血管支配分布不一致。同样，病变数月后会完全消失，而在复发时又会出现在另一部位的皮质。影像学特点影像学特点 线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）以出现灶状坏死性病变为特征。多表现为脑组织内的多发性软化灶。软化灶的大小不等，可以单个、孤立存在，也可以互相融合，形成囊腔。病变主要累及双侧大脑半球皮层，以额叶、顶叶、颞叶、枕叶为主
8、，并多位于脑回的顶部，而脑沟的深部很少见到软化灶。大脑皮层下白质、基底节、丘脑、小脑及脑干的病变轻微或缺如。CNSCNS病病理学（宏观）理学（宏观）线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）神经细胞进行性退变，并逐渐减少、脱失。星形胶质细胞增生。病变周围可以见到小血管异常增多，增生的血管管腔大小不等，厚薄不均。（造成这种血管改变的原因，既有原发性线粒体血管病的因素,也可以有继发性皮层病变的因素，但并非是动脉梗塞所致。MELAS临床表现中的卒中样发作,可能就是由于这些远端的异常血管网的局部渗出出血或循环障碍所导致的。与动脉源性所致的梗塞不同,MELAS的病变范围并不按动脉供血区分布，
9、影像学表现为皮层及皮层下的多发病灶。）铁质沉积。以基底节，尤其是苍白球易发生此改变，其次为丘脑、齿状核和间脑。（因此，MELAS的CT及MRI除了“梗塞样”病灶外,常见有基底节的钙化。）脑组织海绵状改变。多累及大脑皮层及脊髓后索和侧索。曾报道过累及大脑白质、视神经和桥脑的海绵状脑改变。但MELAS中，大脑白质和脊髓很少发生脱髓鞘性病变。CNSCNS病理学（微观）病理学（微观）线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）KEARNS-SAYRE综合症（KSS）三主征：多在20岁前发病；视网膜色素变性；进行性眼外肌麻痹；具下列至少一项：小脑性共济失调、心脏传导阻滞；CSF蛋白含量1000
10、mg/l。其他发病症状可有神经性耳聋、癫痫、头痛发作、肢体无力、矮小、智能低下，少数有内分泌功能低下、甲状旁腺功能低等。临床表现的特点临床表现的特点 KEARNS-SAYRE综合症（KSS）KSS的影像学特点同MELAS。影像学特点影像学特点 KEARNS-SAYRE综合症（KSS）海绵状脑病。（按发生频率的多少排序依次为:脑干被盖、小脑和大脑白质、颈段脊髓、基底节和间脑。发生于白质的海绵状改变,通常为弥漫性病变。）神经元退行性变。（其发生频率仅次于海绵状脑病病变部位以脑干和小脑为主）星形胶质细胞增生。铁质沉着。（有报道苍白球、黑质、丘脑铁质沉着，通常的表现是在毛细血管周和动脉壁周有颗粒状的钙
11、铁物质沉积。）很少发生灶状坏死的改变。CNSCNS病理学病理学 肌阵挛癫痫伴不整边红纤维综合症(MER-RF)肌阵挛：儿童期或青少年出现的肌阵挛为典型特征，惊吓等刺激因素易诱发肌阵挛。癫痫：包括跌倒发作、局灶性癫痫、强直阵挛，常表现为光反射性癫痫。共济失调。肌无力：隐匿出现或轻度乏力。肌肉活检提示RRF。部分患者有身材矮小、智能低下、痴呆，有视神经萎缩、听力障碍、弓形足等畸形。临床表现的特点临床表现的特点 肌阵挛癫痫伴不整边红纤维综合症(MER-RF)MER-RF 的影像学特点仅见非特异性改变，如大脑、小脑萎缩、小片状白质信号异常等。影像学特点影像学特点 肌阵挛癫痫伴不整边红纤维综合症(MER
12、-RF)神经元进行性退变。星形胶质细胞增生。有髓神经纤维束的变性。（脱髓鞘性病变主要发生于小脑脚上脚和脊髓小脑后束。)仅有个别病例报道了大脑半球和皮层下白质的海绵状改变。MERRF一般不发生铁质沉着。CNSCNS病理学病理学 五、辅助检查 80%患者的乳酸、丙酮酸最小运动耐量实验呈阳性。即运动后10分钟血乳酸和丙酮酸仍不能恢复正常。线粒体脑肌病者CSF乳酸含量也增高。线粒体呼吸链复合酶活性降低。少数患者血清CK和LDH水平轻度升高，多数正常。1 1、血生化检查、血生化检查 五、辅助检查 冰冻切片组织化学染色,显示RRF及糖、脂肪异常堆积,如RRF超过4则有重要的诊断价值。电镜下观察,除有大量形
13、态异常的线粒体外,并在这些线粒体内有结晶状、板层状及同心圆样的包涵体,同时尚发现大量脂滴或糖原颗粒堆积。2 2、肌肉活检、肌肉活检 五、辅助检查 CT或MRI检查：线粒体脑肌病患者可见白质脑病、基底节钙化、脑软化、脑萎缩和脑室扩大等。3 3、影像学检查、影像学检查 五、辅助检查 为肌源性损害,有些线粒体脑肌病的病人,无力症状虽不明显,但也可有肌源性改变,部分病人还可见周围神经或神经肌肉接头处受累的征象。4 4、肌电图、肌电图 Leber遗传性视神经病：85%为男性患者，发病年龄多在15-35岁，双侧视神经萎缩引起急性或亚急性视力丧失，中央视力丧失，周边视力保存，光反保存，可伴色觉障碍，可伴有震
14、颤、周围神经病、共济失调、肌张力障碍。Leigh综合征：为亚急性坏死性脑脊髓病（SNE）：80%与核基因突变有关，通常不伴线粒体肌病，肌肉活检无RRF，病理可见丘脑、中脑、桥脑、延髓、脊髓双侧对称性的海绵状坏死灶、髓鞘变性、血管及胶质细胞增生。临床表现复杂多样，分为新生儿型、婴儿型、少年型、成人型。头部核磁：双侧对称的基底节和脑干长T1长T2，以壳核为著。常染色体显性/隐性进行性眼外肌瘫痪（PEO）一般成人发病，除PEO症状外，肌无力和运动不耐受也常见。部分可出现周围神经病、共济失调、震颤、视网膜色素变性、构音障碍、吞咽困难等。线粒体神经胃肠性脑肌病 表现为眼睑下垂、眼外肌麻痹、胃肠道功能异常
15、、恶病质、周围神经病、脑白质营养不良等，多小于20岁起病，平均38岁死亡。阿尔佩斯病 多于5岁前发病，表现为难治性癫痫、皮质盲、精神运动衰退、进行性肝衰竭、共济失调，脑组织病理显示皮质受累为主，尤其以枕叶多见，包括神经元丢失、海绵样变性、胶质细胞增生。六、诊断 根据四肢近端极度不能耐受的疲劳、身体矮小和神经性耳聋等，伴有各亚型临床特征；血乳酸、丙酮酸增高，肌肉活检发现RRF，mtDNA缺失或点突变等。线粒体病的所有并发症肌肉无力、运动不耐受、听力障碍、共济失调、惊厥、学习障碍、白内障、心脏缺陷、糖尿病以及发育迟缓都不是线粒体病所特有的。当然，如果某患者明显地表现出其中的三至多项病症，特别是当症
16、状显现在不止一个器官系统中时，那么应怀疑是线粒体病患者。七、鉴别诊断 线粒体肌病需要与多发性肌炎、眼咽型肌营养不良、肢带肌型营养不良、重症肌无力、周期性瘫痪等鉴别。线粒体脑肌病需要与多发性硬化、急性播撒性脑脊髓膜炎、脑炎、脑膜炎、脑梗死等鉴别。八、治疗 一、对症治疗 中枢神经系统：抗癫痫治疗：仪表慎用丙戊酸钠，因其可抑制肉碱的摄取。骨骼肌：有氧训练，补充辅酶Q10。眼：眼睑下垂可行整形手术，常用方法是额肌悬吊术。心脏：心脏传导阻滞应安装起搏器。二、药物治疗 肌酸、L-肉毒碱和coQ10补充疗法通常混合为“鸡尾酒”来使用以治疗线粒体病，是人体内三种参与ATP合成的自然物质。有报道用硫辛酸（300 mg/d）+辅酶Q10（240 mg/d）+肌苷（3 g/d）治疗可降低线粒体脑肌病患者血乳酸水平、氧化应激反应以及增加踝关节背屈力量。三、基因治疗 由于基因治疗具有可塑性和异质性，目前尚处在实验阶段，包括减少野生型线粒体基因组突变的比例（基因移位），将突变的mtDNA转变为正常细胞核DNA（异位表达），使用特异性限制性内切酶纠正突变的mtDNA、诱导肌肉再生等方法。四、饮食治疗：给予高热量、低
