1、I CS 1 1.0 4 0.0 1C 3 0中 华 人 民 共 和 国 国 家 标 准G B/T 1 6 8 8 6.1 4-2 0 0 3/I S O 1 0 9 9 3-1 4:2 0 0 1医疗器械生物学评价第 1 4 部分:陶瓷降解产物的定性与定量 B i o l o g i c a l e v a l u a t i o n o f m e d i c a l d e v i c e s-P a r tI d e n t i f i c a t i o n a n d q u a n t i f i c a t i o n o f d e g r a d a t i o n p r
2、 o d u c t s1 4:f r o mceram i cs(I S O 1 0 9 9 3-1 4:2 0 0 1,I D T)2 0 0 3-0 3-0 5 发布2 0 0 3-0 8-0 1 实施中华人民共和国国家 质 量 监 督 检 验 检 疫 总 局发 布G B/T 1 6 8 8 6.1 4-2 0 0 3/I S O 1 0 9 9 3-1 4:2 0 0 1前言 G B/T 1 6 8 8 6 的本部分等同采用国际标准I S O 1 0 9 9 3-1 4:2 0 0 1(医疗器械生物学评价第 1 4 部分:陶瓷降解产物的定性与定量。G B/T 1 6 8 8 6 的总题
3、目 是医疗器械生物学评价，由 下列部分组成:第1 部分:评价与试验;第2 部分:动物保护要求;第3 部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验;第4 部分:与血液相互作用试验选择，第5 部分:细胞毒性试验:体外法;第6 部分:植人后局部反应试验;第 7 部分:环氧乙烷灭菌残留量;第9 部分:潜在降解产物的定性与定量框架;第1 0 部分:刺激与致敏试验;第1 1 部分:全身毒性试验;第1 2 部分:样品制备与参照样品;第1 3 部分:聚合物降解产物的定性与定量;第 1 4 部分:陶瓷降解产物的定性与定量;第1 5 部分:金属与合金降解产物的定性与定量;第1 6 部分:降解产物和可溶出物的毒代动力学研究
4、设计。有关其他方面的生物试验将有其他部分的标准。本标准由国家药品监督管理局提出。本标准由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会归口。本标准起草单位:国家药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心。本标准主要起草人:朱雪涛、田青、钱承玉、黄经春、郝树彬。G B/T 1 6 8 8 6.1 4-2 0 0 3/L S O 1 0 9 9 3-1 4:2 0 0 1引言 G B/T 1 6 8 8 6 的本部分包括两个医疗器械生物学评价试验:极限溶液试验和模拟溶液试验。极限溶液试验是被设计成最劣环境下的试验，模拟溶液试验是被设计成正常环境下的试验。G B/T 1 6 8 8 6 的 本部分中 包括的
5、降解产物主要是指在水环境下溶解而成的产物。一般认为，附加生物因素如酶和蛋白质等能改变降解速度。G B/T 1 6 8 8 6 本部分不涉及这种外界因素引起的降解。应注意，陶瓷器械可能含有极微量的外来化学相和/或化学成分，这些成分在最初鉴别时可能没有被指明，但往往能通过供试材料与其他材料间的关系及其加工史推断出这些成分。降解产物的化学成分一经定性和定量，就形成了风险评价和生物学安全研究的基础。必要时，要按照G B/T 1 6 8 8 6.1 的原则进行生物学安全研究。G B/T 1 6 8 8 6.1 4-2 0 0 3/I S O 1 0 9 9 3-1 4,2 0 0 1 医疗器械生物学评价
6、第 1 4 部分:陶瓷降解产物的定性与定量，范围 G B/T 1 6 8 8 6 的本部分规定了两种从陶瓷材料(包括玻璃)中获取降解产物定量用溶液的方法。此外还给出了分析这些溶液以便为降解产物定性的指南。因为 G B/T 1 6 8 8 6 本部分是通用性标准，所以如果有更接近于使用条件的 论述降解产物形成的具体产品标准则应予以优先考虑。G B/T 1 6 8 8 6 的本部分只考虑陶瓷材料在体外试验过程中因化学离解所产生的降解产物，不考虑由机械应力或外来能量所引起的降解应注意，虽然I S O 6 8 7 2 和I S O 9 6 9 3 规定了化学降解试验，但没有规定分析降解产物的方法。因医
7、疗器械所使用的陶瓷材料的范围很广，且对结果的精确度和准确度的要求各异，所以未规定专项分析技术。G B/T 1 6 8 8 6 的本部分不对降解产物的可接受水平规定具体要求。尽管这些材料将应用于生物医学，但G B/T 1 6 8 8 6 的本部分不规定降解产物的生物学活性。2 规范性引用文件 下列文件中的条款通过G B/T 1 6 8 8 6 的本部分的引用而成为本部分的条款。凡是注日 期的引用文件，其随后所有的修改单(不包括勘误的内容)或修订版均不适用于本部分，然而，鼓励根据本部分达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注日 期的引用文件，其最新版本适用于本部分。G B/T 6
8、6 8 2 分析试验室用水规范和试验方法(G B/T 6 6 8 2-1 9 9 2,n e q I S O 3 6 9 6:1 9 8 7)G B/T 1 6 8 8 6.1 医疗器械生物学评价第 1 部分:评价与试验(G B/T 1 6 8 8 6.1-2 0 0 1,i d t I S O1 0 9 9 3-1:1 9 9 7)G B/T 1 6 8 8 6.9 医疗器械生物学评价第9 部分:潜在降解产物的定性与定量框架(G B/T 1 6 8 8 6.9-2 0 0 1,i d t I S O 1 0 9 9 3-9:1 9 9 9)I S O 3 3 1 0-1 试验用筛技术要求和试
9、验第1 部分:金属丝网布试验用筛 I S O 5 0 1?质密型成型耐火制品容积密度，表观孔隙率和真实孔隙率的测定 I S O 6 4 7 4 外科植人物 高纯度氧化铝陶瓷材料 I S O 6 8 7 2:1 9 9 5 牙科陶瓷3 术语和定义G B/T 1 6 8 8 6.1,G B/T 1 6 8 8 6.9 中确立的以及下列术语和定义适用于本部分。陶瓷 c e r a m i c s具有非金属物理性能和无机化学性能的典型晶体材料。3.2空白片b l a n k d i s c由成品器械中所用的基质材料制成的无涂层圆片。G B/T 1 6 8 8 6.1 4-2 0 0 3/】5 0 1
10、0 4 9 3-1 4:2 0 0 13.3 残留物re t e n t a t e 过滤后滞留在滤纸上的不溶固体。3.4泣液 f i l t r a t e通过滤纸的溶液。4 试验步骤4.1 原理 G B/T 1 6 8 8 6 本部分包括两个试验，第一个试验是在低p H值下进行的极限溶液试验，作为对大多数陶瓷的筛选试验，用于观察可能产生的降解产物。第二个试验模拟更常遇到的体内正常p H值。图1 给出了试验选择过程的流程图。G B/T 1 6 8 8 6 本部分描述的这两个方法可用于块状和颗粒状陶瓷，也可用于陶瓷涂层。当使用不同于推荐的试验样品或溶液体积时，应提供充足的理由。图 百 判定进行
11、极限试验和模拟试验的流程圈G B/T 1 6 8 8 6.1 4-2 0 0 3/I S O 1 0 9 9 3-1 4:2 0 0 14.2 牙科器械试验4.2.1 通则 G B/T 1 6 8 8 6 本部分旨在模拟与组织环境接触的最坏情况。对暴露于口腔的牙科陶瓷 如陶瓷贴面材料)，工 S 06 8 7 2 中给出了更为适宜的试验环境。但对不暴露于口腔的牙科器械，如牙科种植体的接圈(d e n t a l i m p l a n t s t e m s)，则G B/T 1 6 8 8 6 本部分4.4 中给出的 规范适用。4.2.2 扭称于口腔的牙科器械试验方法 对暴露于口腔的牙科器械，可
12、使用 I S O 6 8 7 2:1 9 9 5 中8.4 给出的试验方法作为极限溶液试验。4.2.3 样品定性 应按4.4.4 所述给样品定性。如果样品密度大于理论上最大密度的9 9，并且样品的平均表面粗糙度(R,)小于5 p m,则应直接用几何测量法计算表面积。低表面粗糙度要求用几何侧量法，以避免严重低估表面积。4.2.4 分析 分析用滤液应与 4.4.7.6 至 4.4.7.1 1 所述的残留物分离开。4.3 通用试验技术4.3.1 质，侧定 使用精度不小于。.0 0 0 5 8 的天平来测定质量。所有的质量侧定应进行6 次平行侧定。4.3.2 千操技术 在烘箱内(1 0 0 士2)下干
13、燥至连续两次称重质量改变小于。.1%时。通常是干燥一夜后，在第 2天每隔2 h 称重一次。4.4 极限溶液试验4.4.1 原理 极限 溶液试验是指用低p H值的柠檬酸缓冲液进行的试验。G B/T 1 6 8 8 6 本部分定的p H值为3,在此用作最坏情况、最低p H值的 应用环境。对于接触p H值低于3 的环境中的器械，应采用另一p H值更低的溶液，并说明理由。如果极限溶液与试验样品间有化学反应，则应在相似p H下进行其他极限试验并说明理由。4.4.2 应用范围 该试验应用于所有陶瓷。应注意的 是，虽然材料在低p H值与血液p H值下(约p H 7.3 5 -7.4 5)的降解机理不尽相同，
14、但是作为可能产生降解产物的极限情况，该加严的试验可用作大多数材料的筛选试验。所有材料都能溶解至其溶解极限是我们所期望的，为使试验快速达到溶解极限终点，故使用颗粒状样品进行试验 见4.4.3.3),4.4.3 极限试验试样制备4.4.3.1 样品构型 试样应取自按照材料所使用的加工方法加工而成的样品，并将其制备成颗粒状。如果样品是陶瓷涂层，应将其从基质材料上剥离，再制备成适当 尺寸的颗粒。在有些情况下(如薄涂层)，没有足够的陶瓷材料用于极限试验，在这些情况下，可采用降低比例的试验，试验中样品按 1 g 加2 0 m L试验溶液的比例制备。这时，质量测定的精密度应适当调整并验证以对应改变的样品尺寸
15、。4.4.3.2 成粒 用碳化钨研钵磨碎样品，使其成颖粒状。4.4.3.3 颖粒大小范围 采用I S 0 3 3 1 0-1 中 描述的干筛法筛滤颖粒状样品时，样品必须能通过4 0 0 tx m的滤网，但应能保留在3 1 5 K m的滤网上。如果不能制成该尺寸的颗粒 例如由于研磨涂层的原因)，可以使用小于G B/T 1 6 8 8 6 本部分规定G B/T 1 6 8 8 6.1 4-2 0 0 3/I S O 1 0 9 9 3-1 4;2 0 0 1尺寸的颗粒，并报告使用的颗粒大小范围。注:使用尺寸小于G B/T 1 6 8“本部分规定的颗粒易于导致溶解加快，溶解产物的产生量增加，不利于兼
16、顾考虑生 物学安全的风险分析.4.4.3.4 样品制备 初始材料的用量取决于材料的可溶性。按4.4.4.3 可溶性定性进行测定:对可溶性低的颗粒状材料，应使用(5.0 0 士。.0 5)g 材料。对可溶性高的 颗粒状材料，应使用(1 0.0 0 士。.0 5)g 材料。4.4.4 极限试验试样定性4.4.4.1 表面积定性 按照如A S T M D 4 7 8 0中 给出的适当方法，用气体吸收法给样本定性。4.4.4.2 密度 应按照I S O 5 0 1 7 侧定样品的密度。4.4.4.3 可溶性定性 根据从生产厂或其他渠道得到的材料信息，按下列方式测定材料是属可溶性“高”或可溶性“低”材料。参照图1 试验判定过程流程图。按照4.4.7.1 至4.4.7.5 所述，如果试验过程中(5.0 0 士0.0 5)g 材料能全部溶于1 0 0 m L,则 认为该材料的可溶性高。如果(5.0 0 士。.0 5)g 材料不能全部溶于1 0 0 m L，则认为该材料可溶性低。若无此类信息提供，可认为该材料的可溶性高。4.4.4.4 显徽结构和X线定性 使用分辨率和 重现 性至 少为。.0 2。的2
